自身免疫性肝炎的二三线治疗来自ERN

自身免疫性肝炎(AIH)是一种慢性肝脏炎症性疾病。大多数自身免疫性肝炎患者对糖皮质激素和硫唑嘌呤的标准免疫抑制疗法反应良好，但约有10%~20％的患者由于对标准疗法应答不完全或无法耐受不良反应，需要调整剂量或改变治疗方法。临床对AIH的二线治疗方案已经达成了很好的共识，但在三线治疗的适应证和应用方法上存在很大分歧。基于此，欧洲肝病参考网络(ERNRARE-LIVER)和国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)就AIH的二线和三线免疫抑制治疗发布了立场声明，具体内容如下。

不完全应答患者的治疗

虽然在初始治疗期间不完全应答的定义并不明确，需要根据疾病的严重程度和合并症进行单独评估，但目前研究者一致认为不完全应答是指在治疗的前六个月内未能实现完全的生化缓解。此外，相比来说，组织学缓解比生物化学缓解需要更长的时间，因此，临床上如果对生化应答的解释不确定，可能需要将组织学评估反应程度的时间推迟一年。

基于此，研究者建议对于不完全应答的患者，应测定硫唑嘌呤代谢产物的药物水平(图1)。另外，对于6-硫代鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)水平低但6-甲基巯基嘌呤(6-MMP)水平高的患者，潜在的问题是在患者依从性良好的情况下药物代谢发生改变。在这些患者中，硫唑嘌呤与别嘌呤醇的组合可能非常有效，因为别嘌呤醇会阻断6-MMP途径。因此，为了达到相似的6-TGN水平，将硫唑嘌呤的剂量减少到约四分之一，并添加mg别嘌呤醇。别嘌呤醇的给药剂量尚未标准化，因为它通常仅用于化疗引起的高尿酸血症的儿科患者，剂量最高可达10mg/kg。所需的药物相互作用剂量接近2mg/kg-3mg/kg。此外，为了达到治疗水平，需要谨慎地增加硫唑嘌呤，以保持别嘌呤醇的剂量恒定，并且在此过程中需要监测药物水平。

图1.对一线治疗不完全应答的AIH患者的治疗路径

(引自发表文章)

除了优化硫唑嘌呤的剂量外，对不完全应答的患者应重新进行诊断性评估(图1)。任何具有持续性胆汁淤积特征的患者均应排除原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性胆管炎(PBC)。对于可能的PBC，不仅要检测抗线粒体抗体(AMA)，还要检测PBC相关的抗核抗体(ANA)抗SP和抗gp，所有这些都可以通过免疫血清学检测进行测定。此外，药物-诱导性肝损伤(DILI)是另一个需要考虑的重要鉴别诊断，包括硫唑嘌呤诱导肝毒性的可能性。然而，硫唑嘌呤肝毒性的诊断往往只根据治疗过程中肝酶的升高来判断，并且可能会误解为应答不完全，导致对二线治疗的不必要改变。

●鉴于硫唑嘌呤在大多数患者中具有良好的治疗效果，因此，不应简单地假设药物毒性，而是需要通过肝活检或与改善相关的停药以及与肝试验恶化相关的再暴露来证明药物毒性。

●非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是普通人群中的常见疾病，但在AIH中作为类固醇初始治疗的不良反应甚至可能更为常见。超声检查显示肝实质回声增强，纤维扫描上的“受控衰减参数”(CAP)值高，有助于诊断，而且可能需要肝活检做出最终诊断，并试图区分NAFLD/NASH和AIH活性在解释实验室值方面的相对作用。

●维持治疗期间的复发也可能被认为是不完全应答的一种表现，但应根据复发的原因而略有不同。在维持治疗降低至低于所需水平时，患者可进行一定的标准维持治疗；此外，需注意青少年和年轻人常见的依从性差的问题，必要时可辅以心理治疗。

对于不完全应答的患者，在排除替代性和附加性肝病之外，应根据疾病活动性、合并症和药物不良反应强化标准药物治疗。对坚持接受治疗的患者进行强化治疗，其疾病仍然活跃且可能是进展性的，应根据表1中给出的方案尝试三线治疗。此外，建议在开始三线治疗前进行肝活检，以证明三线治疗的必要性，排除其他诊断，并在开始治疗前了解疾病活动(分级)和纤维化(分期)。在决定三线治疗时，无论是起始治疗还是药物选择，都需要考虑患者(以及儿童和父母)的偏好。

表1.AIH的三线治疗：专家意见和标准建议

(引自发表文章)

不耐受患者的治疗

临床上约有3%~5%的患者由于不耐受药物而无法使用硫唑嘌呤。患者对药物不耐受是一种特异性反应，其通常在治疗的前两周内表现出来，临床表现为全身不适和恶心，且常伴有发烧、腹泻、肌肉和身体疼痛、呕吐等症状发生。而症状通常在停止治疗后的两到三天内消退，并且在再次接触后恢复得更快。

基于此，对该类患者的治疗可以通过将硫唑嘌呤转换为6-巯基嘌呤(6-MP)，从而限制6-MP及其代谢物可能导致的不耐受，并避免使用前药硫唑嘌呤。6-MP是硫唑嘌呤在其活性剂6-TGN中的第一个代谢产物。因此，6-MP与硫唑嘌呤一样有效。但在不耐受硫唑嘌呤的患者中，有高达50%~75%的患者耐受6-MP，或其不良反应明显较弱，因此，对怀疑不耐受硫唑嘌呤的患者应该谨慎采用6-MP进行治疗(图2)。

对于硫唑嘌呤和6-MP都不耐受的患者，可以将MMF用作二线药物治疗，以mgbid的剂量开始，逐渐增加到1gbid；对于儿童来说，MMF的用量从5mg/kgbid开始，最大剂量可达20mg/kgbid(图2)。此外，需要注意的是，处于妊娠期的患者严禁使用MMF。而对于男性，建议其使用可靠的避孕方法，因为不能完全排除遗传毒性的风险。

图2.AIH患者经一线治疗导致的不良反应的治疗路径

(引自发表文章)

此外，糖皮质激素的不良反应对患者的影响也可能很严重。布地奈德可作为出现激素严重不良反应的患者的替代治疗药物，但在所有肝硬化患者中禁止使用，因为这些患者首过效应受损，类固醇相关不良反应的风险增加，以及门静脉血栓形成风险较高。泼尼松龙和布地奈德均可引起相当长时间的类固醇不良反应，且鉴于全身免疫抑制剂的长期疗效更好，在任何情况下类固醇都不应该成为AIH的主要治疗手段。尽管如此，对硫唑嘌呤和MMF不耐受的患者，如果骨密度良好，并且所需的泼尼松龙剂量可保持在10mg/d(儿童的最大剂量可能为2.5mg/d-5mg/d)，类固醇单药治疗可能是一种有效的替代疗法，见图3。

图3.AIH治疗路径

(引自发表文章)

综上所述，AIH患者在两种临床情况下需要采用标准免疫抑制治疗的替代方案：不完全应答，即未达到缓解，或由于不良反应而不能耐受。基于此，ERNRARE-LIVER和IAIHG就AIH的二线和三线治疗提出的立场声明指出，6-巯基嘌呤可作为不耐受标准治疗的AIH患者的用药选择；此外，对于在标准治疗下未达到缓解的AIH患者，在开始使用替代性免疫抑制剂之前，应首先在6-TGN水平的基础上优化硫唑嘌呤剂量；而对于青少年来说，生长发育、对免疫抑制药物的依从性等可能是调整治疗策略的其他原因。另外，由于缺少比较研究，且所用的治疗方法尚未获得批准，因此对于选择单一免疫抑制剂作为三线治疗药物是不明确的。

文献来源：

LohseAW,SebodeM,J?rgensenMH,YttingH,KarlsenTH,KellyD,MannsMP,VesterhusM;EuropeanReferenceNetworkonHepatologicalDiseases(ERNRARE-LIVER);InternationalAutoimmuneHepatitisGroup(IAIHG).Second-lineandthird-linetherapyforautoimmunehepatitis:ApositionstatementfromtheEuropeanReferenceNetworkonHepatologicalDiseasesandtheInternationalAutoimmuneHepatitisGroup.JHepatol,,73(6):-.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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