如何预防免疫检查点抑制剂引起的HBV再激

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对于HBsAg阳性的患者而言，尽早启动预防性抗病毒治疗，可降低HBV再激活的风险。慢性乙型肝炎（CHB）及相关肝细胞癌（HCC）已成为影响全球的重大公众卫生问题。世界卫生组织（WHO）最新数据显示，年我国HCC死亡率高居所有癌症第二位[1]。而我国由乙型肝炎病毒（HBV）引起的HCC占比高达83.77%[2]。免疫抑制剂和传统的细胞毒性药物治疗可增加HBV相关HCC（HBV-HCC）患者出现HBV再激活的风险[3]，因此建议对接受免疫抑制剂或系统治疗的患者给予抗病毒治疗以预防HBV再激活[4,5]。近年来，针对程序性细胞死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICI），在实体肿瘤治疗领域得到了广泛的应用，其中就包括HCC的治疗。ICI的治疗同样可能会增加HBV再激活的风险。但由于目前ICI用于抗肿瘤治疗时间尚短，治疗过程中HBV再激活风险的临床数据仍有限。鉴于未来会有更多患者接受ICI的抗肿瘤治疗，需要有大量的数据评估ICI治疗对于HBV再激活的风险。同时，如何预防接受ICI治疗中出现的HBV再激活是非常重要的，这不仅仅关系着治疗进程是否会被延迟/终止，也会影响患者的预后。近日，发表在ClinicalGastroenterologyandHepatology的一项韩国研究就此问题进行了探讨（图1），研究发现，HBsAg阳性患者中，在ICI治疗时接受预防性抗病毒治疗的患者很少出现HBV再激活。未接受预防性抗病毒治疗患者出现HBV再激活的风险高[6]。图1：论文首页截图研究者从韩国首尔峨山医疗中心临床数据库中纳入年1月至年9月在该医疗中心接受ICI治疗的癌症患者（HCC与非HCC共例）。其中HBsAg阳性的患者有例（接受预防性抗病毒治疗例，未接受预防性抗病毒治疗47例），HBsAg阴性患者有例（图2）。图2：接受ICI治疗患者HBV再激活的风险研究的主要终点是HBV再激活的发生率。根据美国肝病研究学会（AASLD）指南[4]，HBV再激活定义为，HBsAg阳性患者：1）HBVDNA较基线水平增加2logIU/mL（倍）；2）既往HBVDNA不可测者HBVDNA≥3log（0）IU/mL；3）基线病毒载量未知者，HBVDNA≥4log（00）IU/mL。对于HBsAg阴性且抗-HBc阳性患者，HBVDNA可测或出现HBsAg由阴性转为阳性也定义为再激活。次要终点为肝脏不良事件发生情况。结果显示，所有患者、HBsAg阳性患者和HBsAg阴性患者的HBV再激活发生率分别为0.14%（5/）、1.0%（5/）和0.0%（0/）。在例HBsAg阳性患者中，HCC患者和非HCC患者的HBV再激活发生率分别为0.5%（2/）和2.9%（3/）。接受和未接受预防性抗病毒治疗患者的HBV再激活率分别为0.4%（2/）和6.4%（3/47）。

表1：不同HBsAg状态和是否接受预防性抗病毒治疗的患者HBV再激活发生率

HBsAg阳性患者和HBsAg阴性患者中分别有23例（4.5%）和例（7.4%）出现3-4级肝炎[定义为基线谷丙转氨酶（ALT）正常的患者出现ALT5正常值上限（ULN），或基线ALT异常的患者出现ALT5倍基线值]。在HBsAg阳性患者中，导致肝脏发生3-4级不良事件的病因包括肝内病变疾病进展（n=13；2.5%）、免疫相关肝炎（n=3；0.6%）、HBV再激活（n=2；0.4%）。其他病因包括HCC破裂导致的胆管炎（n=4；0.8%）和低血容量性休克（n=1；0.2%），但未发生与HBV相关的死亡事件。此外，作者还发现HCC患者的肝脏不良事件发生率高于无HCC的患者。小结：总之，本研究结果证明，接受预防性抗病毒治疗可有效降低接受ICI治疗患者出现HBV再激活的风险。现如今，在免疫治疗时代，HBV再激活是一个非常值得重视的问题。目前我国CHB患者人数众多，大多数HCC患者又有HBV感染背景，对于那些即将/计划接受免疫检查点抑制剂治疗的HBV相关HCC患者，尤其对于HBsAg阳性的患者而言，尽早启动预防性抗病毒治疗，可以降低HBV再激活的风险。

参考文献：

[1]Latestglobalcancerdata:Cancerburdenrisesto19.3millionnewcasesand10.0millioncancerdeathsin[J].IARC..

[2]Shu-kuiQin,etal.CSCO.Oralpresentation

[3]PattulloV.PreventionofhepatitisBreactivationinthesettingofimmunosuppression[J].Clinicalandmolecularhepatology,,22(2):.

[4]TerraultNA,LokASF,McMahonBJ,etal.Updateonprevention,diagnosis,andtreatmentofchronichepatitisB:AASLDhepatitisBguidance[J].Hepatology,,67(4):-.

[5]EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection[J].Journalofhepatology,,67(2):-.

[6]YooS,LeeD,ShimJH,etal.RiskofHepatitisBVirusReactivationinPatientsTreatedWithImmunotherapyforAnti-cancerTreatment[J].ClinicalGastroenterologyandHepatology,.

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