Naturegenetics宿主基因

肠道微生物组受到多种因素的影响，其中也包括宿主基因。本文基于个宏基因组测序的结果，分析了宿主基因对肠道微生物种类和功能的影响。理解宿主与肠道微生物的互作对于更好的研究人类健康具有重要意义。研究亮点

1、通过全基因组分析，鉴定出了9个与微生物分类相关的loci，以及33个与微生物通路相关的loci和GOterms。

2、在对复杂疾病、先天性及适应性免疫以及食物偏好相关区域的靶向分析中，鉴别出了32个loci。

3、新发现了很多新的关联性，包括全基因组显著的C型凝集素CLEC4F–CD（2p13.3）和LEC4A–FAM90A1（12p13）。

4、鉴定出了一个LCTSNP与双歧杆菌属的关联。

5、提供了基因-饮食互作调节双歧杆菌丰度的证据。

背景概述

肠道微生物组又被称为是人的第二套基因组，与很多常见疾病都有关联。肠道微生物菌群结构受到多个因素的影响，宿主的遗传背景和环境共同决定着肠道微生物的种类和数量。

以往的研究表明，肠道中某些类型的微生物受到人类基因的影响。例如在双生子研究中，同卵双胞胎肠道微生物的相似性要比异卵双胞胎的相似性更高。在为数不多的全基因组关联分析（GWAS）结合肠道微生物研究中发现，特定种类的肠道微生物丰度受宿主基因型调控，且绝大多数可遗传的肠道微生物属厚壁菌门，而拟杆菌门大多是不可遗传的。另外，通过对欧洲哈特派信徒（Hutterites）研究发现，双歧杆菌属的富集与嗅觉受体相关的基因关系密切，而梭菌科的细菌富集与免疫过程相关的基因关系密切。这说明肠道微生物的丰度确实受宿主的基因调控，且这种类似的现象，在果蝇和植物中也被发现。

研究方法

关于宿主遗传因素对肠道微生物的影响还缺乏基于人类数据的大范围研究，本研究的目标是鉴定出影响人肠道微生物组的基因座。研究采用了一种三阶段关联分析方法，使用的是三个荷兰人群体的样本，第一阶段使用LifeLines-DEEP18(n=)数据，第二阶段使用FG19(n=)和MIBS-CO20(n=)数据，然后进行meta分析。对所有样本进行基因分型和宏基因组shotgun测序，数据集包括个个体。分析分为两个方面，全基因组水平关联分析和靶向的SNP筛选，通过全基因组关联分析来确定免疫和代谢性状、先天性的细菌敏感免疫基因、与MHC基因座相关的的基因、以及与食物代谢偏好相关的基因。

主要结果

首先对常见的SNP和微生物类别及功能单元的关联进行全基因组分析，LifeLines-DEEP组中P值5×10?5的SNP以及等位基因同向验证组P值0.01的被用于meta分析（Fig.1）。分析识别出与微生物分类有关的9个基因座的58个SNP（Fig.2），以及与功能单元相关的33个基因座，其中21个基因座与MetaCyc通路有关联，12个与GO群组有关联（Fig.2）。

Figure1（a）数据分析流程概述；（b）人基因组中影响肠道微生物的基因座概述

Figure2Manhattanplotofgenome-wideassociationswithmicrobesandfunctionalunits(MetaCycpathwaysandGOterms)

微生物类别上关联最强的是Blautia属和甲烷杆菌科，这种遗传性的影响在双生子的研究中已经大量被报告。Blautia属的细菌与克罗恩氏病和原发性硬化性胆管炎的免疫性有关。相关的区域是LINGO2基因上游的一大片基因间隔区，与体质指数（BMI）、肥胖和晕动病有关。甲烷杆菌科细菌与BMI和体脂水平有关，与甲烷杆菌科相关的SNP（6q16.1）映射到一段延伸的长非编码RNA（lncRNA）RP11-D23.1。此外在2q37.3和10p12.1位点发现了两个全基因组显著的与小杆菌属invisus（Dialisterinvisus）关联的位点。

MetaCyc通路分析关联最强的是与植物相关的类固醇降解通路，植物甾醇被认为对代谢综合征有益。这个通路相关的基因在两个独立的基因座有SNP：4p16.1位点的SORCS2基因，该基因还与胰岛素生长因子有关，5q35位点的SLIT3基因，该基因还与肥胖有关。其他的强关联还有胆汁酸代谢通路(PWY-)，SNP位于ARAP1基因，该基因涉及到黏着斑，同时还与2型糖尿病有关。在12个与GOterms相关的loci中，有两个位于C型凝集素的4个基因附近：2p13.3位点的CLEC4F–CD(CLEC4K)基因和12p13位点的CLEC4A–FAM90A1基因。这些基因编码的因子涉及到细胞粘附、细胞信号转导、炎症和免疫响应，都是已知可以结合肠道菌群并调节细胞激素生产的。

总的来说，功能相关的遗传变体和微生物类别相关的SNP几乎没有重叠，大部分相关的通路和GOterms都与几个微生物种类有关，这表明宿主的基因可以直接影响肠道微生物的功能组成。另外，低重叠率也有可能是分析手段的限制，样本量越大发现重叠的可能性更大。

进一步对4类基因进行靶向分析：免疫和代谢性状相关的基因、微生物敏感的编码先天性免疫分子的基因、MHC基因座相关基因（代表适应性免疫）、与食物耐受和偏好相关的基因。在GWAS分析中，鉴定出14个与肠道微生物相关的基因座，大多与各种疾病相关。同时还发现了几个与代谢相关的基因座，包括两个编码脂质转运蛋白的基因。微生物组与GWASSNP的关联结果表明，宿主基因与免疫及代谢表型的联系可以通过肠道微生物进行调节。进一步研究中还发现15个编码传感器的先天性免疫相关的基因座与肠道微生物的组成或功能有关联。

与CLEC基因的全基因组关联检测一致，靶向分析发现了另外两个CLEC基因座：12p13.3位点的CLEC基因簇(CLEC6A,CLEC4EandCLEC7A)和19p13.2位点的CD–CLEC4G(dectin-1)。总的来说，本研究的分析表明微生物的组成和功能与先天性的免疫基因关联更大，而不是适应性免疫基因。

此外，本研究筛选了7个与食物代谢和偏好相关的基因的SNP用于分析，其中位于乳糖不耐受相关的LCT基因座的SNP与5个GOterms相关。通过研究rs变体与双歧杆菌丰度的关系发现，GG基因型与双歧杆菌的高丰度有关(Fig.3a)。进一步还发现，双歧杆菌的丰度依赖于基因型与乳制品摄入量的互作(Fig.3b)，也就是发现了宿主基因和饮食互作调节肠道微生物组成的证据。

Figure3功能性的LCT变体、饮食与双歧杆菌之间的复杂互作关系

总结

本研究通过全基因组关联分析确定了多个与肠道微生物组成和功能相关的遗传变异，指出了先天免疫中的传感器分子对于肠道内稳态的重要作用，发现了宿主基因、饮食以及肠道微生物之间的交互作用证据。识别人类基因与肠道微生物之间的关联，探索它们之间的交互作用，可以为探索微生物在复杂疾病中的作用提供新的见解，推动通过调节微生物来改善人类健康的治疗方法的发展。

详细的讨论分析此处略过，需要原文的请留邮箱，小编会为您发送。原创文章，如需转载请留言。

投稿有奖

“组学维基”公开征稿，稿费由你定！点击







































北京治疗白癜风哪里较好
天津治疗白癜风的医院

转载请注明：http://www.jduhu.com/dgywh/974.html