学术园地胆汁淤积性肝病相关并发症的处

作者:交通大医院消化内科丁雯瑾，范建高

胆汁淤积性肝病（cholestaticliverdisease，CLD）是指由肝脏原因引起的胆汁形成、分泌和（或）排泄障碍，使胆汁流淤积于肝胆系统而不能正常地流向肠道的疾病，临床上种类较多，如原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、药物性胆汁淤积等。CLD常见的并发症有瘙痒、疲劳、骨质疏松、认知障碍和脂溶性维生素缺乏等。

1瘙痒

1.1瘙痒的定义及其发病机制瘙痒是包括原发性胆汁性肝硬化（PBC）和PSC等胆汁淤积性肝病患者的常见症状[1]，是指皮肤产生的一种刺激且不愉快的感觉，并容易激发搔抓的欲望。胆汁性瘙痒的发病机制复杂，考虑可能与循环胆汁酸等瘙痒原[2]、细胞膜G蛋白偶联受体5激动、肠细胞顶端钠依赖性胆汁酸转运体障碍等有关[3]。

1.2瘙痒的评估与影响常用的瘙痒严重度评分方式有视觉模拟评分（VAS）、瘙痒严重程度量表（ISS）和半定量评估瘙痒[4]。VAS将瘙痒按皮肤抓痕分为“抓痕、斑块、结节和/或疤痕”，按轻中重程度评分，总分从无瘙痒的0分到严重瘙痒的10分；ISS对睡眠、心情、Likert量表评估瘙痒强度、涉及的体表面积等7项进行打分，总分从无瘙痒的0分到严重瘙痒的21分；半定量评估瘙痒将瘙痒按频率分为“偶尔瘙痒、无症状的每天间断性瘙痒、出现症状的每天间断性瘙痒和持续性瘙痒”4个阶段。Jinetal[5]采用Meta分析评估瘙痒对CLD患者健康相关生活质量（HRLQ）的影响，共纳入8项有效研究（1项队列研究，7项横断面研究），包括例患者，其中瘙痒发病率约为29%，结果发现瘙痒对患者生理、角色限制、运动、身体疼痛、活力、能量和身体活动性等HRLQ方面具有显著的影响（P0.05）。随着瘙痒程度的加重，患者HRLQ受损程度增高。

1.3瘙痒的处理我国《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（年）》指出，可以采用单药或多药联合应用治疗瘙痒[4]：首选药物为考来烯胺（消胆胺），推荐剂量为4g/d，最大剂量不超过16g，且与其它药物服用间隔在4h以上。口服阿片受体拮抗剂纳曲酮、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂舍曲林和利福平均可使用，但需注意利福平潜在的副作用。在一项单盲随机临床试验中比较舍曲林与利福平对瘙痒的治疗效果，结果发现两者在改善瘙痒方面无显著性差异，但舍曲林对肝胆酶水平的不良影响较小，似乎比利福平更安全[6]。

EASL指南提出“阶梯式”治疗方案，从消除瘙痒原的胆汁酸，如消胆胺，起步，将管理瘙痒原的代谢，如利福平，作为二线治疗，三线和四线药物分别使用μ阿片类拮抗剂、选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）等改善瘙痒知觉。针对难治性瘙痒，通过分子吸收再循环系统，可考虑采用鼻胆管引流或紫外线B光疗法等试验性治疗[7]。HegadeVSetal[8]对年～年在5个欧洲中心接受鼻胆管引流治疗的27例难治性胆汁淤积性瘙痒患者（59%为女性）进行了回顾性研究，采用VAS定量瘙痒评估，并在鼻胆管引流（NBD）术前后测量肝酶、血清胆红素和血清总胆汁盐，结果证实NBD不仅减少了89.6%患者的瘙痒（VAS从10.0降至0.3，P0.），也能改善胆汁淤积的生物标志物，但需要注意术后胰腺炎等不良事件的发生。

此外，肝移植也是顽固性瘙痒的治疗方案之一。新型药物的临床试验仍在进行中，以期未来有新型及有效的选择。

2疲劳

2.1疲劳的定义及其发病机制疲劳是种综合性、持续性的衰竭感，导致生活和工作能力减退以及心理生理功能下降。据报道，高达80%PBC患者出现疲劳，其中临床显著疲劳患病率接近45%[9]。在PBC患者中疲劳症状显著高于年龄和性别相匹配的社区对照组和其他慢性肝病的对照组，引起患者HRLQ下降。疲劳产生的机制未明，可能由胆汁淤积导致中枢介导的自主神经功能障碍、睡眠障碍和认知功能障碍所诱导，也可能由不可逆肝损伤或自身抗体或细胞因子介导的损伤所引起[10]。

2.2疲劳的诊断及评估对于CLD患者疲劳的诊断需结合临床症状，并排除继发性病因，如贫血、甲状腺功能减退、抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停等因素的影响。鉴于疲劳为综合性表现，难以进行客观的评价，其评估方法差异也较大，有肌电图、活动变化记录仪、VAS和问卷等[11]。Fisk疲劳影响评分(FFIS)是患者身体、精神和认知状态的自述性问卷，可应用于PBC人群。PBC-40调查表是为PBC患者专门开发及验证的的量表，用于评估包括疲劳在内的生活质量，分布在六个领域，即疲劳、情绪、社交、认知功能、一般症状和瘙痒，共40个问题。

2.3疲劳的处理针对疲劳，目前尚无有效的药物推荐。选择性血清素再摄取抑制剂氟西汀和兴奋剂类药物莫达非尼虽进入临床药物试验，但改善疲劳的结果不令人满意[12]。此外，辅酶Q或利妥昔单抗等临床2期试验结果也未提示患者能受益[13]。对PBC患者疲劳的治疗效果进行的荟萃分析纳入使用熊去氧胆酸（UDCA）的文献5篇，纳入肝移植治疗的文献研究2篇，在评估偏倚风险和证据质量分级后，最终发现UDCA无法降低疲劳风险，肝移植虽然能缓解患者疲劳程度，但疲劳评估值未返回基线，提示疲劳的根本原因可能仍未得到解决[14]。用于改善疲劳的非药物治疗包括能量管理、分级运动、物理疗法等，必要时物理治疗师、职业治疗师和心理学家可联合诊治。建议患者提前计划自己的一天，并调整自己的步调，以避免疲劳，进行分级运动和体育活动，如游泳和瑜伽。减轻压力和恢复性睡眠模式的咨询也是管理的重要组成部分[15]。

3代谢性骨病

又称肝性骨营养不良，常见的临床表现为骨质减少、骨质疏松症和长骨疼痛等。

3.1骨质疏松的发病机制及诊断骨质疏松症是一种公认的PBC并发症，特征性的改变为单位体积骨组织总量和骨小梁减少，骨皮质变薄且疏松，最直接的危害为骨折[16]。日本最近的一项研究发现PBC患者骨质疏松症发生率达到26%，高于对照组的10%。英国学者对例PBC患者研究证实，PBC患者骨折风险高于普通人群，其中髋部骨折和尺骨/桡骨骨折的相对增加量高达2倍。此外，西班牙一项研究报道，CLD患者骨质疏松症在女性群体中高达37%，骨折发生率为20.8%。CLD患者骨质疏松的发生机制尚未完全阐明。大多数研究都指出，与慢性肝病患者成骨细胞功能受损和基质合成缺陷有关；其次，CLD患者体内胆汁淤积、胆红素和胆汁酸的残留物质，特别是石胆酸，可能参与低骨形成，减少成骨细胞的增殖、分化和矿化[17]；Th17细胞通过诱导骨吸收介导PSC患者的骨丢失[18]。此外，潜在的机制还包括患者硬化素、营养因子、胰岛素生长因子-1和肝组织含纤维粘连蛋白的纤维连接蛋白异构体的生成水平异常，其中硬化素参与调节骨形成的Wnt/β-连环蛋白信号通路受损等。骨质疏松的诊断依赖于骨密度（BMD）测定及骨质量，专家建议在诊断PBC时对所有患者进行BMD测定，检测方法推荐采用标准双能X线吸光测定法（DEXA）。当脊柱或股骨近端BMD低于年轻成人平均值2.5标准差时即可诊断[19]。

3.2骨质疏松的处理对于确诊为骨质疏松的患者，建议补充钙剂和维生素D。我国《共识》推荐意见为成人钙摄入量为mg/d和维生素D为IU/d，绝经后妇女和老年人钙摄入量为mg/d和维生素D为～IU/d[4]。双膦酸盐是一种抗吸收药物，可增加绝经后妇女骨质疏松症的骨量，降低骨折的发生风险。慢性肝病患者对其耐受性较好，推荐使用阿仑膦酸盐10mg/d[4,16]。甲状旁腺激素相关肽类似物阿巴拉肽是潜在的新药物，近几年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症[20]。鉴于经皮雌激素疗法的副作用及确切疗法不明，目前不作为推荐药物。雷洛昔芬的安全性和疗效临床数据有限。Danfordetal[21]经荟萃分析回顾11项PBC患者骨质疏松治疗的随机对照试验，以骨折发生率为主要终点，以BMD和不良事件的变化为次要终点，纳入的治疗药物有双磷酸盐、激素替代疗法和熊去氧胆酸等。结果发现与对照组比，所有药物均未能显著减少骨折的发生，其中第三代双膦酸盐阿仑膦酸盐显著改善了BMD，但所有双膦酸盐药物的汇总分析无显著改善作用（P=0.68），激素替代疗法适度改善了腰椎BMD，而不良事件增加。针对骨质减少患者，国外推荐每日补充钙剂1mg和维生素DIU，也可以考虑使用双膦酸盐[19]。目前，关于PBC患者骨质疏松症筛查和监测的最佳时机尚无定论，但专家建议对BMD正常患者应每2～3年进行一次评估，而那些具有低骨密度和骨折发生风险的高危患者，即严重的胆汁淤积、长期使用皮质类固醇、绝经后妇女等，应每年评估一次，同时监测血清钙、磷、25-维生素D和甲状旁腺激素[19]。

3.3长骨痛长骨痛是CLD患者并发的一种代谢性骨病，可伴随骨质疏松也可独立出现。其发病机制与骨体积减少引起骨质疏松症、缺乏维生素D3导致的骨软化、骨矿化减少和类骨存在有关，极少由骨膜炎诱发[22]。尽管有证据表明钙剂补充可以缓解长骨疼痛，但尚无随机对照试验证实。目前，建议患者至少每5年进行一次骨扫描以监测骨密度，并根据当地标准对症治疗骨质减少和/或骨质疏松症。

4精神神经疾病

4.1认知障碍有文献报道80%PBC患者存在认知障碍，其语言流畅性和视觉建设能力均有下降，50%患者有中重度的注意力难以集中和/或记忆问题[23]。PBC患者的静息脑功能MRI显示其情绪及感觉神经网络活跃性下调，11名认知障碍患者MRI提示白质病变的分布与痴呆患者相似。还有研究发现低血压是PBC患者认知障碍的独立危险因素，在28例PBC认知障碍患者亚组中，客观认知测试的认知表现与收缩压和自主神经异常相关的认知功能下降具有统计学意义（P0.01）。目前可以证实的是此类患者的认知功能受损与自主神经功能障碍、白质病变和大脑循环失调相关[22]。

4.2处理目前，对PBC患者出现的认知障碍的病理生理学研究缺乏全面的了解，尚无有效的治疗药物。针对患者出现的情绪和自主神经功能障碍，建议家庭成员理解，积极与患者沟通，鼓励患者进行脑部训练，适时进行心理疏导[22]。

4.3抑郁情绪抑郁在PBC患者中较为常见，产生原因可能与疲劳相关。研究证实，抑郁也常与疲劳等PBC的并发症合并出现且相互作用，影响睡眠，形成恶性循环[22]。此外，疲劳、抑郁情绪和睡眠失调与自主神经功能障碍呈显著正相关。S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）是体内多种细胞代谢活动的重要化合物，广泛用于肝病的治疗，对于其在精神和神经系统疾病的应用研究也有报道。MSI-（SAMe一种专利配方）尽管存在轻微的胃肠道副作用，但mg/d摄入量在一项为期6周、纳入例抑郁患者的临床双盲随机对照试验中显示出良好的安全性和临床效果[24]。“单独使用SAMe”还是“联合传统药物抗抑郁治疗”尚需更多研究而未定论。

5脂溶性维生素吸收不良一般情况下，肝脏分泌的胆汁至小肠，CLD患者往往出现小肠内胆盐减少，导致脂肪泻及脂溶性维生素吸收不良。因此，建议监测血液维生素水平，及时加以补充。若存在夜盲症，予以口服维生素A25~50KIU/d；若凝血酶原时间延长，肌注维生素K（10mg/d）至其正常；对于维生素D缺乏者，口服维生素D~IU/d；维生素E缺乏较少见，可予以口服补充。但以上建议至今尚未得到普遍的推广，仍需进一步研究的论证[4]。总之，近年来虽然CLD相关并发症及其治疗方案有进展，但研究结论仍面临诸多局限。CLD并发症的发病机制尚不明确，也给疾病处理带来了困难。随着患者对生活质量要求的提高，心理疏导也逐渐受到重视。目前的治疗方案主要以对症处理为主，药物治疗的长期疗效、安全性和是否需要预防性用药等仍是今后研究的重点。[参考文献]略

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