中国核酸制药全景图

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“Thelowhangingfruitswerepicked.”因为靶点数量和开发潜力的限制，传统的小分子化药和单抗药物已经没有太多容易的果子可以摘了。制药行业的未来更多的依赖于大分子生物药（如ADC、双特异性抗体、核酸药物等）和基因治疗、细胞治疗等。核酸药物是指具有治疗疾病功能的DNA或者RNA，其能够直接作用于致病靶基因或者靶mRNA，从根源上调控致病基因的表达，是精准医疗的有效手段之一。核酸药物主要包括反义核酸、小干扰核酸、核酸适配体、小激活核酸、微小核酸、mRNA药物、核酶等。本文将就核酸制药的中国业态情况进行系统梳理和分析。1核酸药物分类及全球主要开发进展

1反义核酸药物

反义核酸药物是发现最早、获批最多的药物，发展较成熟。自年Stephenson和Zammeenik首次在劳斯肉瘤病毒中发现反义寡核苷酸具有抑制病毒增殖的现象迄今，已经有7款药物上市（如表1所示）。表1上市的ASO药物除两款药物由Sarepta开发外，其余五款均来自于反义核酸领域的领头羊公司Ionis。该公司建立了一个高效且广泛使用的药物开发平台，并基于该平台与博健（Biogen）、罗氏（Roche）、阿斯利康（AstraZeneca）、诺华（Novartis）、杨森（Janssen）和葛兰素史克（GSK）等多家跨国制药公司建立了合作关系，目前有29种药物进入临床研究阶段，覆盖中枢神经系统疾病、罕见病、心血管代谢疾病、抗感染和肿瘤等领域，其中一款治疗糖尿病的二期产品GCGR反义核酸的中国权益转让给了中国小核酸制药领域领军企业苏州瑞博生物。2siRNA药物除反义核酸外，另一种转录后基因沉默机制是RNA干扰（RNAinterference,RNAi）。研究表明，将与mRNA对应的正义链和反义链组成的双链RNA导入细胞，可以使mRNA发生特异性的降解，导致基因沉默，不表达相应的蛋白质。RNAi技术被《Science》杂志评为年的十大科学进展之一，卡内基研究所的AndrewFire和马萨诸塞大学的CraigMello因为发现RNAi机制而共享年的诺贝尔医学或生理学奖。年10月，全球第一款RNAi药物PATISIRAN（商品名ONPATTRO?）获得美国FDA批准上市，用于治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病。该产品的上市，标志着RNAi疗法应用的体内递送问题得到了解决，证明了RNAi技术的临床应用价值和商业开发价值。一年以后，Alnylam又宣布其旗下在研的RNAi疗法新药GIVLAARI（商品名GIVOSIRAN?）获得美国FDA批准用于成年急性肝卟啉症的治疗。这是全球获批的第二款RNAi疗法药物。跨国药企又一次认识到RNAi技术的巨大潜力，和中小型平台类公司合作开发siRNA药物的案例再次出现（再生元/Alynlam、诺和诺德/Dicerna、强生/Arrowhead、BI/Dicerna等）。目前全球已经有多款siRNA药物处于临床阶段，在Onpattro和Givosiran之后，Quark/苏州瑞博生物合作开发的视神经病变治疗药物QPI-及Quark在研药物QPI-用于急性肾损伤适应症具有成为后续获批上市品种的潜力。3saRNA药物具有基因激活功能的小dsRNA称为小激活RNA（smallactivatingRNA,saRNA）。与RNAi的沉默效果相比，RNAa的激活作用更为持久，它为肿瘤、代谢及遗传性疾病的治疗提供了一个崭新的思路和方法。RNA激活现象（RNAactivation，RNAa）最早由加州大学旧金山分校的李龙承博士和德克萨斯大学西南分校的DavidCorey在年发现。英国公司MiNA获得了二人专利的授权，于年发起了全球第一个运用saRNAs药物MTL-CEBPA对低响应率和高复发率的肝癌的临床试验。MTL-CEBPA项目的临床前数据显示，该化合物能促进几种肝脏疾病模型的疾病进程逆转，并减少肝癌的肿瘤负荷。目前MTL-CEBPA联合索拉非尼治疗肝癌的临床试验已经进展到临床二期。4适配体药物

年，美国FDA通过全球第一个用于治疗AMD（老年湿性黄斑变性）的核酸适配体药物Macugen。Macugen（哌加他尼钠，Pegaptanib）是最早获批用于眼科的抗VEGF类药物。目前已上市的适配体药物只有NeXstar公司研发的Macugen，年NeXstar公司将其转让给EyeTech，由OSI-Eytech和辉瑞公司共同研发和销售，上市后Pfizer负责美国市场。但随着年AMD治疗领域迎来第二个抗VEGF药物——雷珠单抗（Lucentis）获批后，瞬间抢走Macugen市场，Macugen销售额直线下降，年销售额较年下降0.89亿美元。年获批的重组融合蛋白药物阿柏西普（Eylea）虽然比Lucentis晚约5年上市，但短时间内就已经奠定了抗体（融合蛋白）在AMD领域的绝对优势地位，年Eylea的销售已经超过Lucentis。

表2目前适配体药物进展

数据来自CancerResearchClinicalOncology，

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