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对ANCA相关性血管炎的认识和争议下
对ANCA相关性血管炎的认识和争议（下）
3AAV与相关靶抗原（续）
临床[9]上PR3-ANCA与肉芽肿性血管炎相关，MPO-ANCA在MPA中与坏死性小血管炎相关，PR3-ANCA和MPO-ANCA并不能完全反应疾病的活动，在体外ANCA激活中性粒细胞释放水解酶和ROS（reactiveoxygenspecies,活性氧簇），加强了补体旁路通路的激活，进一步可导致内皮细胞分离和溶解。体内的实验亦研究表明MPO-ANCA导致坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。PR3-ANCA相关的肉芽肿性血管炎尚无动物模型。因为PR3-ANCA阳性患者复发几乎是MPO-ANCA2倍(HR1.89[95%CI1.33-2.69],P=0.)，[11]特异的ANCA也是判断疾病复发的独立预测因子。
当然也有其他相关致病靶抗原研究。年Kain等在17例寡免疫复合物型局灶坏死性肾小球肾炎中发现16例患者出现抗hLAMP-2抗体。此后他们报道了寡免疫复合物型肾血管炎发生率更高（免疫荧光法80/84，ELISA法70/84），LAMP-2是一种存在于溶酶体和细胞膜的膜蛋白，其在MPO和PR3的中性粒中共同表达，同样在肾小球内皮细胞中表达。体外研究表明抗hLAMP-2抗体激活中性粒细胞并诱导人类血管内皮凋亡，如果注射给大鼠后可导致肾血管炎。LAMP-2与细菌粘附蛋白FimH存在交叉反应和%的同源性。在年Kain[12]等同时应用免疫荧光、ELISA和Western三种方法检测了64例新诊断尚未治疗的AAV患者，84%患者存在LAMP-2。然而Roth等[13]发现仅仅21%ANCA阳性肾血管炎患者和28%ANCA阴性血管炎患者存在抗hLAMP-2抗体，而伴有尿路感染的对照组中16%阳性。通过治疗后该抗体快速下降。因此个体差异、检测方法和LAMP-2底物等因素导致研究结果的不同。年Nagao研究发现鼠类的MPO-ANCA激活肾小球内皮细胞，进一步发现MPO-ANCA的靶抗原为肾小球内皮膜突蛋白。膜突蛋白与MPO-ANCA表位存在部分同源的氨基酸序列[14]。因此MPA患者中存在抗膜突蛋白抗体的发生率很高。
4AAV肾脏病理认识争议
AAV常常会影响到肾脏，并且是急进性肾小球肾炎的最常见原因，肾脏病理检查对诊断和判断预后有重要价值，但当前对病理分类并没有统一认识。AAV累及肾脏是死亡风险增加的最重要预测因素之一。肾活检可帮助诊断和判断预后。年Berden等建立ANCA相关性肾小球肾炎病理分型，并规范了肾活检的预测价值[15]，该分类中根据正常肾小球、细胞新月体肾小球、硬化性肾小球比例分为局灶型、新月形体型、混合型、硬化型四类。一项纳入例行肾穿刺AAV患者的验证性研究表明，病理分型是评估1年后和5年后GFR水平的独立预测因素。局灶型提示能较好的稳定肾功能，新月体型提示肾脏仍有机会挽救，而混合和硬化型则存在进展至ESRD中高度危险性。
除肾小球损害外，RITUXVAS研究[16]报道使用利妥昔单抗患者出现T细胞介导的小管炎和小管萎缩。小管炎发生是患者12个月后估测的肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR）水平的独立预测因子，而小管萎缩则是12个月与24月后eGFR的独立预测因素。其他研究支持在AAV中T细胞尤其是CD4+T辅助细胞的重要性[17]。尽管应用利妥昔单抗针对B细胞的靶向治疗对肾血管炎有效，但是在有些患者中活化的T细胞可能是更为有效的治疗目标。
ANCA对诊断AAV具有极其重要价值，通过间接荧光法测定ANCA有胞浆型ANCA以及核周型ANCA和不典型ANCA[10]。MPO和PR3是ANCA的主要靶抗原。MPO主要见于MPA和EGPA，而PR3常常见于GPA。真正的双阳性少见，一旦出现双阳性应怀疑药物诱导的血管炎。ANCA阳性除了与血管炎相关外，还与狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎、炎症性肠病、原发性胆管炎、慢性感染、某些药物使用等相关，主要源于ANCA的靶抗原差异。另外ANCA除了可作为诊断性标记外，其还存在致病性，可激活中性粒细胞、参与疾病活动。尽管如此，血管炎中AAV也可出现ANCA阴性，并且ANCA滴度与疾病活动相关性不大。因此ANCA表位的功能性影响不同可解释临床相关性的差异，但是近期研究证明血管炎自身抗体可能同样非常重要。
另外关于补体系统激活尤其是旁路途径也是当前病理研究的热点。Xing等[19]发现补体旁路途径的部分，包括因子B、因子P、C3d、膜攻击复合物等可以在AAV患者肾穿刺组织中肾小球和小血管中表达，但甘露糖结合素（Mannose-bindinglectin,MBL）和C4d则不表达。因子B或因子C5敲除后的大鼠不能建立MPA模型也支持了这一观点，同样这些研究结果带来补体抑制剂治疗AAV的持续研究，因此补体旁路途径参与了AAV肾损害的发生。
5结语
血管炎的分类已经进一步修订，而新的基因研究可对血管炎进行亚组研究，新发现的抗体可作为潜在的临床有用的生物标记，同时期待更深入的发病机制研究。目前已经建立了国际合作组并开展大规模临床研究，期待更多的研究结果来解决当前的争议性问题。
略
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