抽丝剥茧识别红细胞生成性原卟啉病相关

作者/医院淮安医疗区顾生旺

卟啉病属于较为少见的一类疾病，其临床表现具有多样性、间歇性、渐进性、隐匿性等特点，给临床诊断带来一定困难，易误诊和漏诊。卟啉病是由于血红素生物合成途径中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前体δ-氨基-γ-酮戊酸（δ-ALA）和卟胆原（PBG）浓度异常升高，并在组织中蓄积，造成细胞损伤而引起的一类代谢性疾病。各型卟啉病有其特异性酶缺陷的病理生理基础，根据血红素合成途径中特异性酶的缺陷可将卟啉病分为8型，临床最常见的有3型，分别是急性间歇性卟啉病、迟发性皮肤卟啉病和红细胞生成性原卟啉病。（中国卟啉病诊治专家共识年）

病理生理与分型

1病理生理

卟啉是体内唯一的光敏剂，过多的原卟啉在血液循环和皮肤组织吸收光能后，跃升为激发态，与氧分子反应生成活性氧，造成光敏性皮肤损伤。FECH是一种催化亚铁与原卟啉结合的线粒体酶，FECH缺乏使原卟啉在红细胞、网织红细胞、肝脏中过度沉积。血红细胞和皮肤原卟啉的过度沉积导致光照后皮肤出现水肿、红斑等。

目前认为肝脏损伤性病变有２种机制：原卟啉的蓄积作用和其诱发的氧化应激反应。由于原卟啉是脂溶性的，不溶于水，不能经尿液排出，而是在肝脏中通过胆汁排泄至肠道，经粪便排出体外，故当其在肝脏内积聚时，可阻碍胆汁排泌，原卟啉沉积在肝细胞和微小胆管中引起胆汁淤积、微胆栓形成及由氧化应激反应引起的各种程度的肝脏损伤：从轻度肝细胞肿胀变性到进展性的肝脏疾病，甚至肝纤维化、肝硬化等终末期肝病。

EPP患者中约25％存在胆结石，许多患者伴缺铁性贫血和维生素D缺乏症；EPP患者的FECH活性仅为健康者的10%~25%，使原卟啉大量沉积在红细胞内，随着红细胞的衰老释放进入血浆和组织，肝脏是原卟啉唯一的排泄器官，原卟啉由肝脏排入胆汁和肠道，随粪便排出，当体内原卟啉超过肝脏的排泄能力时，高浓度的原卟啉会在肝细胞内和毛细胆管内聚集，形成晶状沉积物，这些沉积物可以阻塞胆管，并损伤肝细胞、巨噬细胞、库普弗细胞、胆管上皮细胞，引起胆管纤维化，进一步进展为胆汁性肝硬化。卟啉还具有神经毒性，可引起中枢和（或）外周神经损伤，出现相应的临床表现。

2分型

（一）根据酶的缺陷可分为8种类型：X连锁原卟啉病（XLPP）、ALA脱水酶卟啉病（ADP）、急性间歇性卟啉病（AIP）、先天性红细胞生成性卟啉病（CEP）、家族性/散发性迟发性皮肤卟啉病（PCT）、遗传性粪卟啉症（HCP）、变异型卟啉病（VP）、红细胞生成性原卟啉病（EPP）；

（二）按照生成部位，卟啉病可分为肝性卟啉病和红细胞生成性卟啉病。红细胞生成性卟啉病包括EPP、XLPP和CEP，卟啉前体物质主要在骨髓幼红细胞产生。肝性卟啉病包括急性肝卟啉病，如AIP、ADP、HCP及VP，和慢性肝卟啉病，如PCT。

（三）按照临床表现可分为皮肤光敏型、神经症状型及混合型卟啉病，皮肤光敏型包括XLPP、CEP、PCT、HEP和EPP，又称为慢性皮肤型卟啉病。神经症状型包括AIP和ADP。混合型可同时具有皮肤表现和神经精神症状，包括HCP和VP。具有急性神经精神症状的四种卟啉病（ADP、AIP、HCP和VP）又称为急性卟啉病；

（四）按发病机制可分为遗传性和获得性卟啉病。酒精滥用、雌激素、农药、透析或脂肪性肝病可继发轻中度卟啉增多；一些药物，尤其是诱导肝细胞色素酶P的药物，可诱导ALAS1，造成卟啉增多；铅可抑制ALAD，铅中毒可产生与ADP相同的症状和生化异常。骨髓增殖性疾病或骨髓增生异常综合征中具有FECH基因突变的细胞克隆扩增可引起获得性成年发病的EPP。（中国卟啉病诊治专家共识年）EPP，因染色体18q21.3的突变，导致血红蛋白合成酶FECH缺乏而致病；为常染色体显性遗传病，多在儿童期发病，患病率1/20万～75万。

临床表现

典型的临床表现包括皮肤损害、腹部症状和神经精神症状三大类。EPP典型的皮肤表现是患者常在幼年（3~5岁）出现日晒后暴露部位急性烧灼样疼痛伴红斑肿胀，有时出现紫癜、丘疹、水疱和血疱，继而溃烂结痂，反复日晒部位，如手背、关节骨突皮纹加深，呈蜡样增厚；部分患者口周有放射性萎缩性纹理，称假性皲裂，可持续至终身。日光照射下会出现明显的光敏性皮肤损伤和不同程度的肝损伤。皮肤病理表现为表皮萎缩，棘层细胞内可见较多空泡化细胞，基底层点状液化变性，真皮浅中层血管和胶原纤维之间可见淋巴细胞、组织细胞浸润，血管周围纤维素样物质和毛玻璃样PAS阳性物质沉积于血管周围，血管壁和基底层增厚。典型的皮肤表现和病理，结合红细胞、血浆和粪便中原卟啉升高可以协助EPP诊断。腹痛部位不定，一般为中重度绞痛，疼痛发作持续时间和频度不一。腹痛原因主要是血红蛋白合成障碍时，胃肠组织内5-羟色胺增加，引起神经传递功能异常，同时卟啉前体在体内蓄积导致胃肠自主神经功能紊乱，或其毒性作用直接刺激胃肠道平滑肌，均可导致以腹痛为主要表现的消化道症状，常伴有恶心、呕吐和便秘。腹痛，由于其发病率极低，多数医师对它的认识较为不足，特别是以腹部症状起病时，临床医师很难将其与遗传代谢性疾病联系到一起，甚至易误诊为外科急腹症而采取剖腹探查；其发病率极低，约为(5~10)/10万，且其临床表现多为非特异性。简单的临床检查指标包括尿卟胆原、尿卟啉及血红细胞游离原卟啉。

诊断与鉴别诊断

1诊断

EPP的主要诊断依据：儿童期皮肤在日光下明显的光敏性损伤，出现光照部位皮疹、红肿等表现，1％～10％的患者成年后出现肝功能损伤，甚至肝衰竭，实验室检查红细胞中游离原卟啉浓度增高，荧光显微镜下可见红细胞红色荧光阳性。血原卟啉增高对EPP诊断有一定意义，经临床提供光敏病史及临床病理共同讨论，提示有卟啉病的可能，继而进行偏光显微镜检查，可检测到卟啉病特征性的红色双折光及马耳他十字。最终确诊仍需酶学和基因检测技术，进行基因诊断时应从最常见的类型开始筛查和分析。

2鉴别诊断

国内文献报道的EPP病例以皮肤表现为主，就诊皮肤科的患者需要与牛痘样水疱病、着色性干皮病、日光性荨麻疹以及其他类型的卟啉病相鉴别。肝功能损伤合并腹痛的病因并不少见，常见病因如急性肝炎、消化系肿瘤合并肝转移、急性胰腺炎、肝脓肿、胆管炎等，少见病因如腹型癫痫、铅中毒、缺血性肠病、自身免疫病、淋巴瘤等。

治疗

①控制光敏感是EPP皮肤病变的基础治疗，患者需要通过衣物和遮光剂，如二氧化钛和二氧化锌来避免阳光照射。β胡萝卜素用于增强患者对日光的耐受，对大部分患者起到保护作用，推荐剂量每日口服60~mg，维持血清浓度在4~6mg/L。补骨脂素长波紫外线可增加真皮厚度和表皮黑素，对EPP皮肤病变可能有帮助。生活方式的改进、避光，避免疾病的急性发作和加重。

②避免可以诱发急性发作和加重症状的各种毒物和药物，包括乙醇。

③光损伤保护剂，近期欧洲联盟批准了光损伤保护剂Afamelanotide可用于治疗EPP的皮肤损伤。

④考来烯胺可阻断原卟啉的肠肝循环，促进原卟啉从粪便中排出；熊去氧胆酸也有类似作用，短期内应用糖皮质激素减轻淤胆，促进胆红素及GGT、ALP下降，腹痛缓解。对于肝损伤患者，应根据具体情况选择保肝药物治疗，肝硬化失代偿期或肝功能衰竭患者行肝移植，移植前可予以血浆置换或正铁血红蛋白输注以降低血原卟啉浓度；但是肝移植不能改变患者的基因缺陷，移植后仍可出现复发，卟啉再次沉积于肝脏；有报道认为EPP合并肝功能衰竭患者可考虑肝移植后骨髓移植。目前尚无成熟的基因治疗方法和药物。

⑤对于出现腹痛、便秘、声音嘶哑等周围神经损伤症状的患者，采用西咪替丁等H2受体阻滞剂治疗有一定疗效，止痛药物效果欠佳，安替比林、非那西丁等解热镇痛药物有可能使患者病情加剧，应避免使用。

⑥其他治疗，反复输血提供血红素、血浆置换清除过多的原卟啉来治疗EPP合并急性胆汁淤积。

小结

当临床上遇到年幼起病的日晒部位痛性红斑、水肿、结痂；持续性难以定位的腹痛且不易缓解，同时伴皮肤、巩膜黄染；B超及实验室检查显示肝脏均匀增大、肝功显著异常及卟啉生化代谢异常；肝脏病理检查显示多量棕黄色至棕褐色泥沙状及块状物质沉积于肝细胞、Kuffer细胞、肝窦及微胆管内，伴微胆栓形成；偏光显微镜检显示特征性的红色双折光及马耳他（Maltese）十字，提示卟啉肝脏沉积，应警惕EPP。皮肤活组织检查、红细胞内原卟啉、FECH基因突变有助于诊断。建议避光及β胡萝卜素；定期监测肝功能和腹部超声，以期早期发现EPP肝脏受累，消化科、肝病科、皮肤科、普外科等医生应该提高对EPP的认识，以避免误诊、漏诊。

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