不可切除肝门部胆管癌的治疗进展

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作者：李丁洋,党晓卫

文章来源：国际外科学杂志,,48(7)

摘要

肝门部胆管癌(HCCA)是临床上最常见的胆道恶性肿瘤，手术切除是目前唯一根治性的治疗方法。然而由于其发病隐匿，恶性程度高，首诊时通常已处于中晚期，大多数患者往往失去了根治性手术机会，预后极差。近年来随着医疗技术的不断进步，化疗、放疗、胆道引流、光动力疗法、纳米刀消融、胆管腔内射频消融、肝移植、靶向治疗、免疫治疗等方法的优化、组合，使得不可切除的HCCA患者预后得以明显改善。

在胆道引流的基础上进行化疗、放疗、光动力疗法、胆管腔内射频消融可延长胆道通畅时间，纳米刀消融可在保护管道结构的前提下最大限度地消灭肿瘤细胞，肝移植术为不可切除的HCCA患者提供了可能治愈的机会，靶向治疗和免疫治疗则为精准化和个体化治疗提供了突破点。结合文献及本团队的临床经验，本文就不可切除HCCA的治疗手段以及所面临的问题展开论述，为临床治疗和相关研究提供借鉴。

肝门部胆管癌(Hilarcholangiocarcinoma，HCCA)是一种起源于胆管上皮，累及胆囊管开口以上肝总管、左右肝管汇合处及一侧或双侧一二级肝管分支的高度恶性肿瘤，在胆道恶性肿瘤中约占60%，根治性手术切除是目前患者获得长期生存的唯一有效手段。近年来人们对HCCA的认识逐渐提高，手术技术不断得到突破，然而由于肿瘤浸润性生长易侵犯肝实质、肝动脉、门静脉、神经组织等结构，术前评估剩余肝体积不足，存在远处转移等因素导致手术切除概率不足30%，其中R0切除率为50%～92%，R0切除术后5年生存率仅为20%～42%，总体5年生存率不足10%。目前外科手术治疗已遇到瓶颈，针对不可切除的HCCA，更新治疗理念、优化治疗方案迫在眉睫，本文将对相关治疗方法进行回顾总结，以期明晰不可切除HCCA的临床治疗进展，并进一步规范临床诊疗路径。

1　不可切除肝门部胆管癌的概况

不可切除的HCCA患者中位生存期仅为10个月，且生活质量因黄疸、长期携带引流管或胆道反复逆行性感染而严重下降，因此肿瘤的降期转化、延缓肿瘤进展、延长生存期、改善患者生活质量成为亟待解决的治疗需求。目前的治疗方法包括化疗、放疗、胆道引流、光动力疗法、纳米刀消融、胆管腔内射频消融、肝移植、靶向治疗、免疫治疗等，这些治疗方法均在不同程度上改善了患者的预后，然而由于HCCA的高度异质性，目前缺乏特异性高、疗效确切的一致性治疗方案，我们需要根据患者的身体状态、肿瘤特点和治疗意愿，以个体化、精准化原则选择综合性的治疗方案为患者争取最大的临床获益。

2　不可切除肝门部胆管癌的治疗方法

2.1　化疗

化疗简便易行，在胆管癌的综合治疗中占据着重要的地位，然而细胞内药物靶点效应机制的改变及无法达到有效的药物浓度导致胆管癌对传统化疗的敏感性不高，且常出现耐药。吉西他滨联合顺铂(GC方案)作为晚期胆管癌的一线化疗方案，无进展生存期仅为6.0～8.0个月，中位总生存期为11.7个月，客观缓解率为15%～26%。研究表明相比单药，联合用药患者可以获得更好的临床获益，但吉西他滨联合哪种化疗药物为最优方案尚不明确。亚洲一项3期临床研究结果显示，与GC方案相比，吉西他滨联合替吉奥(GS方案)达到了非劣性效果，且后者具有胃肠道反应少、肾脏毒性小、无需水化的优势。

年ASCO上日本学者报道的一项纳入例患者的3期临床研究(KHBO)证实，吉西他滨联合顺铂、替吉奥(GCS方案)在客观缓解率、中位生存期、无进展生存期方面均优于GC方案。其他2期临床研究还包括吉西他滨联合白蛋白紫杉醇，奥沙利铂、伊立替康联合替吉奥，卡培他滨联合奥沙利铂等方案。对于一般状态良好的患者，一线化疗方案进展后可考虑行奥沙利铂/5-氟尿嘧啶(mFOLFOX方案)、伊立替康联合卡培他滨等二线化疗方案，患者仍可从中获益。另外人们在局部化疗方面进行了尝试，如肝动脉置管灌注化疗、胆道支架联合胆管内灌注化疗、经肝动脉化疗栓塞术等均显示出了一定的疗效。

总体而言，全身化疗方案因细胞毒性和耐药性而受到限制，局部化疗方案展现出了良好的应用前景，未来的研究方向是在减少药物毒性的前提下增加药物疗效。由于HCCA患者数量少，且纳入范围存在差异，目前多局限于小样本回顾性研究，未来仍需要多中心、大样本的前瞻性临床研究以优化HCCA化疗方案，尤其是关于新辅助化疗在不可切除的HCCA降期转化作用的研究中具有重要的临床意义。

2.2　放疗

放疗被用于手术切除术后辅助治疗及不可切除HCCA的姑息治疗，主要包括常规体外放疗、立体定向放疗、近距离腔内放疗等方式。研究表明进展期和不可切除的HCCA由于存在大量的异质性和间质成分，对放疗不甚敏感，而且周围存在胃、十二指肠等放射敏感组织，常规体外放疗不能给予HCCA根治性照射量，致使其临床应用严重受限。立体定向放疗作为一种精准放疗模式，基于CT图像及三维剂量算法，在提高局部照射剂量的同时，可明显降低周围敏感组织的辐射剂量，显著提高了放疗的有效性和安全性。笔者单位将该放疗模式应用于不可切除的HCCA患者后取得了常规放化疗无法企及的疗效，且明显改善了患者的生活质量。

近距离腔内放疗的原理是在粒子携带装置内嵌入放射性粒子，粒子持续发射出低剂量的γ射线(I粒子有效射程1.7cm，半衰期为59.6d)，通过直接损伤DNA双螺旋结构抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到治疗及预防肿瘤复发的目的，并且最大限度地保护了患者的正常组织及免疫功能，患者耐受性好，可重复性强。

近期，有研究者设计了一种新型一体化可携带I粒子的胆道内外引流管，在增加局部照射范围和累积剂量的同时，缩短了粒子链在体内留置的时间，临床早期效果令人满意，但患者的肿瘤体积、射线有效射程及半衰期的影响会造成不可避免的肿瘤细胞残余。为了进一步抑制肿瘤生长，延长胆道通畅时间和患者的生存时间，往往需要联合其他治疗方法。梁钰安等研究发现I放射性粒子支架置入联合肝动脉化疗栓塞术治疗的患者术后的靶病灶进展率降低，胆道通畅时间及患者生存时间明显延长，且未出现严重并发症。

2.3　胆道引流

对HCCA伴梗阻性黄疸的患者，积极引流减黄已基本达成共识，特别是对于血清胆红素升高(μmol/L)和拟行扩大肝切除、门静脉栓塞患者的术前准备以及合并有急性胆管炎等特殊情况的患者。目前，经皮经肝穿刺胆管引流术(Percutaneoustranshepaticcholangialdrainage，PTCD)、经内镜下鼻胆管引流术、经内镜逆行胆道支架置入引流术及在PTCD基础上行内外引流术已成为不可切除的HCCA减黄治疗的主要手段。在引流方式的选择上，临床学界仍存在诸多分歧，但无论是何种引流手术，其实质上是解除胆汁淤积，改善肝脏功能，对肿瘤病灶本身并无治疗作用。

笔者单位倾向于应用内外引流管，其可快速减轻黄疸，且胆道通畅时间较传统胆道支架要长。不同的引流方式因其手术入路及操作方式的不同而易导致不同并发症的发生，胆道引流管存在脂类食物消化功能障碍、内环境紊乱、逆行性感染的风险，且降低了患者的生活质量。支架置入虽然可以改善患者的生活质量，然而研究报道胆道支架中位通畅时间为7～9个月，随着肿瘤组织的持续生长，传统胆道支架会被肿瘤组织侵犯或压迫，导致胆道再次出现狭窄或闭塞，此时需重新置入胆道支架来维持胆道通畅，重复的操作明显增加了患者的痛苦与经济负担。近年来，覆膜支架、药物洗脱支架的出现以及联合局部放化疗方案在支撑引流的同时抑制了肿瘤的生长，明显延长了支架通畅时间，势必成为未来研究的方向。

2.4　光动力疗法

光动力疗法(Photodynamictherapy,PDT)的原理是光敏药物对肿瘤细胞及正常组织细胞的亲和性不同，在恶性肿瘤细胞中特异性聚集并保持无活性状态，直至暴露于特定波长的光激活光敏剂，氧分子引发光敏剂的光化学反应产生大量杀伤作用的单态氧，通过坏死、凋亡等机制消灭肿瘤细胞。对于不可切除的HCCA，具有穿透深层组织能力的光敏剂比具有表面效果的光敏剂更具优势，临床上通常使用氯衍生物和血卟啉。虽然PDT具有其他治疗方法无可比拟的优势——对肿瘤细胞的特异性选择，但难以避免包括光过敏、皮肤灼伤、胆管炎等并发症的发生。

研究表明，PDT联合胆道支架可有效延长胆道通畅时间，且未增加胆管炎发生率。PDT联合化疗可发生协同效应，从而增强不可切除肝外胆管癌患者的疗效，且多次PDT治疗可产生累加效应，较单次PDT治疗的患者生存期明显延长。如何规避光敏剂的不良反应、提高肿瘤细胞靶向治疗效果是目前PDT研究的热点，若有所突破，PDT则有望成为HCCA降期转化治疗及预防复发、转移的有效辅助手段。

2.5　纳米刀消融

纳米刀消融作为一种新型的非热能消融技术，其利用不可逆电穿孔技术原理，采用短时间高电压脉冲破坏细胞膜，细胞磷脂膜永久受损，形成纳米级小孔，细胞内稳态失衡，造成肿瘤细胞凋亡。该技术只破坏细胞膜，不损伤维持管道结构连续性的细胞外基质成分，对胆管、血管、神经不会造成严重损害。陈艳军等回顾性分析26例应用纳米刀消融技术治疗的不可切除HCCA患者的临床资料，发现围手术期无严重并发症发生，联合胆道支架技术，可使患者获得良好的生存获益。

最近一项研究表明，经纳米刀消融治疗的不可切除的HCCA患者，其中位生存期可长达26个月，无进展生存期可达18个月。理论上纳米刀消融治疗可在保持胆道结构连续性的前提下，最大限度地消灭肿瘤细胞，然而目前国内外有关纳米刀消融在HCCA中应用的报道较少，且面临诸多问题，如术前肿瘤浸润深度的判断、消融边界的确定、术中消融效果的判断、最佳消融参数的确定等，而且其确切疗效及安全性尚待进一步验证。

2.6　胆管腔内射频消融

胆管腔内射频消融是通过内窥镜或经皮途径，使用特殊的射频消融导管进行的一项胆管腔内操作，其可以抑制肿瘤向内生长，实现局部肿瘤控制，延长支架通畅时间并可进行堵塞的支架内射频消融，对改善患者生存质量，提高患者的整体生存率，展现出了良好的应用前景。目前经皮腔内射频消融治疗恶性胆道狭窄的报道相对较少，关于功率和时间设置、消融模式、术中效果判断和长期安全性及有效性仍需要大样本的临床研究来进一步探索验证。

2.7　肝移植

近年来，随着肝移植技术的逐渐成熟和国内外关于肝移植治疗HCCA的相关经验累积，肝移植成为治疗不可切除HCCA患者的一种新的选择。肝移植术可切除包括门静脉、肝动脉、肝脏在内的可能受到肿瘤侵犯的全部结构，理论上可以实现真正意义上的R0切除，同时避免了术中肿瘤细胞种植转移的可能。然而多个移植中心的回顾性分析显示，相较于根治性切除术，单纯肝移植并不能使HCCA患者获得更好的生存获益，笔者单位的肝移植中心通过统计分析得到了类似的结论。对于不可切除的HCCA患者而言，肝移植的疗效亦不尽人意。梅奥医学中心通过提高受体纳入标准并进行新辅助放化疗将肝移植术后5年无瘤生存率提高至53%。目前为止，肝移植界对于HCCA行肝移植术的纳入标准尚未达成共识，但毋庸置疑肝移植为不可切除的HCCA患者提供了唯一一种可能治愈的机会。

2.8　靶向治疗

随着精准医学和个体化治疗的深入开展，靶向治疗有望成为治疗不可切除HCCA新的突破点。目前研究发现的基因突变主要集中于BAP1、ARID1A、PBRM1、TP53、KRAS、SMAD4、HER2、IDH等。现针对HCCA癌靶向治疗的药物，包括成纤维细胞生长因子受体(Fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)，如培米替尼、英菲格拉替尼；表皮生长因子受体抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、西妥昔单抗等；血管内皮生长因子抑制剂，如贝伐珠单抗、阿帕替尼、西地尼布及索拉非尼等；MEK抑制剂，如司美替尼、曲美替尼；异柠檬酸脱氢酶(Isocitratedehydrogenase，IDH)抑制剂，如艾伏尼布、达沙替尼等。目前以FGFR2融合、IDH1突变为代表的靶向治疗已取得显著进展。

研究表明培米替尼的客观有效率可达35.5%，疾病控制率为82%，已成为首个FDA获批的用于治疗含有FGFR2融合或重排的晚期胆管癌的靶向药物。艾伏尼布亦取得了可观的疗效，并入选美国国立综合癌症网络指南胆道肿瘤的二线治疗用药。对于其他靶向药物而言，虽然动物实验取得了满意的结果，但是临床药物研究结果并不乐观。一项纳入例KRAS基因突变胆管癌患者的临床试验结果表明，联合应用西妥昔单抗比单用吉西他滨和奥沙利铂的无进展生存期显著延长(6.7个月比4.1个月)，但总生存期无明显差异。一项三期临床试验发现，联合应用安罗替尼和吉西他滨、奥沙利铂比单纯化疗药物可取得更高的客观缓解率，然而无进展生存期却无显著性差异。由于高度的异质性，仅有小部分的胆系肿瘤具有明确的单一驱动基因突变，因此联合治疗方案的优化以及多靶点药物的研发，是未来临床上值得探索的方向。

2.9　免疫治疗

近年来免疫治疗发展迅速，特别是免疫检查点抑制剂的推出，在很多实体肿瘤中均取得了可观的疗效。目前关于胆管癌免疫治疗的研究尚处于起步阶段，大多数研究针对短期安全性及疗效，缺乏长期疗效观察数据，目前的初步临床数据表明，免疫治疗在胆管癌的治疗中具有很好的应用前景。研究提示肿瘤疫苗、过继性免疫治疗、PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等单一治疗方案具有一定的疗效和安全性，但是由于免疫微环境中免疫细胞组成、肿瘤突变负荷、DNA修复机制、免疫检查点蛋白表达水平等高度异质性导致总体治疗效果并不理想。鉴于此，更多的研究着眼于免疫治疗联合其他全身或局部治疗方案，如免疫联合靶向治疗、免疫联合化疗、双免疫治疗，目前联合治疗方案的疗效及优化尚在探索阶段，需要更高等级循证医学证据加以明确。

3　小结

多学科诊治、多模式联合是当前肿瘤治疗的标准策略，对于不可切除的HCCA，应该依据患者的一般状态、肝功能分级、肿瘤学特点等临床参数，制定个体化、精准化的综合性治疗方案，以期达到肿瘤降期转化、延长生存时间、改善生活质量的目的。目前外科手段在提高HCCA患者的手术切除率、远期生存率和降低复发风险方面已遇到瓶颈，随着对肿瘤发病机制的深入研究，以化疗、靶向治疗、免疫治疗等药物治疗为基础的联合治疗方案势必会发挥越来越大的作用。目前，对不可切除HCCA的临床研究多局限于为单中心、小样本回顾性研究，所采取的治疗手段仍缺乏统一的治疗规范，未来仍需要前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究，以探索最佳的治疗方案。

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