晶泰药物信息池信息周报2016年12

　　　　　　

信息摘要

　　　　　　　　　　

1、年FDA批准的19个新药：小分子锐减，抗体热度依旧（Armstrong生物医药小编）

2、年国内新药申请（Daniel新浪医药）

3、世界制药巨头的（三分话药研纵横）

4、国内药企研发费用大起底（上）（医药魔方医药魔方数据）

1、年FDA批准的19个新药：小分子锐减，抗体热度依旧

19个新分子实体：12个NDA、7个BLA

年，FDA下属CDER共批准了19个新分子实体：包括12个NDA、7个BLA。这个数字为年来新低，但数字背后是小分子新药锐减，生物制品则热度不减。CBER则批准了4个新药（新分子实体），包括2个凝血因子VIII药物Kovaltry和Afstyla、凝血因子IX药物Idelvion和口服霍乱疫苗Vaxchora。后文未特殊说明的，分析范围限于CDER批准的新药。

尽管数量不多，但今年获批的新药质量颇高：包括首个真正意义上的蛋白相互作用抑制剂（PPI）Venclexta、首个PD-L1抗体Tecentriq等。抗体药物的表现更是让人眼前一亮，抗菌抗体（3个）、哮喘抗体等，适应症更加广泛，再次体现了抗体药物的巨大潜在应用价值。生物类似药并非新药，但今年是具有里程碑意义的一年，FDA共批准了3个抗体类似药，是整个抗体药物领域转折点意义的一年，这里也一并讨论。

年FDA批准的新分子实体具体如下表。

中小药企表现不俗

罗氏、默沙东、礼来各有2个新药获批，艾伯维、赛诺菲、吉利德、梯瓦等巨头各有1个新药获批，中小药企则有不俗表现。

抗感染、抗肿瘤、神经系统仍是热点

从治疗领域来看，年FDA批准新药包括：

4个抗感染药物：抗丙肝药物Zepatier、Epclusa，抗炭疽热药物Anthim和抗艰难梭菌感染药物Zinplava；

3个神经系统药物：抗癫痫药物Briviact、帕金森精神病药物Nuplazid和多发性硬化症药物Zinbryta；

3个抗肿瘤药物：CLL药物Venclexta、膀胱癌/肺癌药物Tecentriq和软组织肉瘤药物Lartruvo。

免疫学实际上有2个药物：银屑病药物Taltz和哮喘药物Cinqair（作用机制为免疫调节，归为呼吸系统药物）。

新药简介

1.Zepatier

公司：默沙东

获批日期：年1月28日

简介：Zepatier是默沙东研制的一种口服丙肝药物组合，其中Elbasvir是靶向NS5A，Grazoprevir靶向NS3/4A。适应症为基因1、4型丙肝，年前三个季度销售额分别为万、1.12亿、1.64亿美元。目前丙肝领域最畅销的药物依次为：Harvoni、Sovaldi、Epclusa、ViekiraPak、Daklinza、Zepatier。

2.Briviact

公司：优时比

获批日期：年2月19日

简介：左乙拉西坦曾经是最畅销的抗癫痫药物，布瓦西坦（Briviact）与左乙拉西坦结构相似，SV2A结合力增强10倍，为新一代抗癫痫药物，其生物利用度更高、达峰时间段，市场前景看好。

3.Anthim

公司：ElusysTherapeutics

获批日期：年3月18日

简介：Anthim是年首个获批的抗体药物，靶点为炭疽杆菌的保护性抗原PA。由于适应症为炭疽热，没有进行人体药效学试验，但进行了名健康志愿者的安全性试验，证实安全性良好。

4.Taltz

公司：礼来

获批日期：年3月22日

简介：Taltz是一种靶向IL-17A的单克隆抗体药物，为同类药物的second-in-class，该类药物中首个获批的是诺华的Cosentyx。更多信息科参见前文：FDA批准第2个IL-17靶点抗体药物：礼来Taltz。

IL-17抗体被证实是疗效明显胜过Enbrel的自身免疫病药物，年Cosentyx销售额将突破亿美元，Taltz上市前两个季度销售额分别为万美元、万美元。

5.Cinqair

公司：梯瓦

获批日期：年3月23日

简介：近年来炎症反应在哮喘适应症中的机理研究逐步深入，催生了很多相应靶点抗体药物的开发。Cinqair是FDA批准的第二个IL-5抗体，第一个为葛兰素史克开发的Nucala，后者与年11月获批。

6.Defitelio

公司：爵士制药

获批日期：年3月30日

简介：Defitelio是从猪小肠提取的寡核苷酸混合物，分子量13-20kDa，治疗费用为4.7万美元/人年。由于制备工艺的专利仅保护到年，爵士制药申请了分析方法的专利将保护期延至年。年，Defitelio在欧洲市场的销售额为万美元，随着美国市场的进入，其销售额在年前三季度达到万美元，成为爵士制药旗下第三畅销药物。

7.Venclexta

公司：罗氏/艾伯维

获批日期：年4月11日

简介：Venclexta的获批对于新药研发具有里程碑般的意义，因为其突破了传统药物化学的限制，是第一个真正意义上的蛋白相互作用（PPI）抑制剂。Venclexta是一种每日一次的口服药物，适用于采用FDA批准的一款伴随诊断试剂盒VysisCLLFISH探针试剂盒确认为存在17p删除突变的CLL患者。

8.Nuplazid

公司：ACADIAPharmaceuticals

获批日期：年4月30日

简介：Nuplazid是一种血清素受体反相激动剂，靶向5-HT2A受体，降低其活性，从而减少中枢神经系统的兴奋程度。Nuplazid也是首个获批用于治疗出现幻觉/妄想等精神疾病的帕金森症的药物。

9.Tecentriq

公司：罗氏

获批日期：年5月18日

简介：Tecentriq是首个获批的PD-L1抗体药物，首个获批的适应症为膀胱癌，这也是30年来针对转移尿路上皮癌的首个新药。10月18日，FDA批准Tecentriq用于转移性非小细胞肺癌，至此形成PD-1/PD-L1三足鼎立的局面。更多信息参见前文：FDA批准首个PD-L1抗体药物：罗氏Tecentriq。

10.Zinbryta

公司：百健/艾伯维

获批日期：年5月17日

简介：Zinbryta的活性成分为CD25抗体Daclizumab（达利珠单抗），用于多发性硬化症。实际上，达利珠单抗并非一种新分子实体，年罗氏开发了达利珠单抗，用于器官移植的免疫抑制，以商品名Zenapax上市，由于销售表现不佳在年退市。百健在前者基础上针对新的适应症进行了有目的的工艺创新，得到了糖基化修饰一致性更好、ADCC活性更低的高产达利珠单抗。更多信息参见前文：Zinbryta、Zenepax对比分析：看达利珠单抗老药新用如何创新。

11.Ocaliva

公司：InterceptPharmaceuticals

获批日期：年5月27日

简介：Ocaliva（奥贝胆酸）在熊脱氧胆酸基础上优化开发的Me-better药物，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。与熊脱氧胆酸相比，奥贝胆酸增加了FXR结合活性，从而药物活性更高、剂量更低。

12.Axumin

公司：BlueEarthDiagnostics

获批日期：年5月27日

简介：Axumin为正电子发射计算机断层显像（PET）试剂，用于诊断患者前列腺特异性抗原（PSA）的升高，从而检测前列腺复发的可能性。

13.Netspot

公司：AdvancedAcceleratorApplications

获批日期：年6月1日

简介：Netspot是一种镓68-donatate放射性注射剂，用于PET扫描城乡。FDA批准Netspot用于检测一种罕见神经内分泌肿瘤。

14.Epclusa

公司：吉利德

获批日期：年6月28日

简介：Epclusa是一种治疗丙肝复方制剂，活性成分包括靶向NS5B的sofosbuvir和靶向NS5A的velpatasvir。Epclusa可用于全部6种基因型丙肝患者，市场潜力巨大，上市第二季度销售额即达到6.4亿美元，成为仅次于Harvoni、Sovaldi的第三畅销丙肝药物。预计后续很快超过Sovaldi。

15.Xiidra

公司：Shire

获批日期：年7月11日

简介：Xiidra用于治疗干眼症，是一种特异性结合LFA-3的小分子，阻断LFA-3与ICAM-1的相互作用，而ICAM-1常在干眼症患者过度表达。Xiidra是13年来FDA批准的首个干眼症药物。目前市场上最主要的干眼症药物为爱儿健的Restasis（环孢霉素），年销售额为13亿美元。与Restasis相比，Xiidra起效更快（2周vs6周），Shire也为Xiidra定下了与Restasis相当的价格，都在美元/年左右。预计Xiidra将对Restasis带来强大冲击。

16.Adlyxin

公司：赛诺菲

获批日期：年7月27日

简介：Adlyxin的成分为GLP-1受体激动剂利西拉来，该药物在欧洲以商品名Lyxumia上市。利西拉给药频率为一天一次，在强者如林的GLP-1受体激动剂市场很难有所作为。利拉鲁肽一直统治市场，一周一次bydureon紧随其后，近两年上市的一周一次度拉鲁肽强势进场，利西拉来并无任何明显优势。赛诺菲的布局重点在于推动利西拉来/甘精胰岛素复方制剂的开发，其直接竞争对手为诺和诺德的利拉鲁肽/德谷胰岛素复方制剂。更多信息参见前文：FDA同日批准2款基础胰岛素/GLP-1类似物复方制剂。

17.Exondys51

公司：SareptaTherapeutics

获批日期：年9月19日

简介：Exondys51是FDA批准的首个杜氏肌营养不良症药物，其获批是近年来FDA批准药物中最具争议的。一方面Exondys51的有效性非常模糊，另一方面咨询委员会明确拒绝，在这样情况下，FDA做出了批准的决定，超出市场预料，Sarepta股价应声暴涨%。尽管充满争议，对于无药可用的患者来说，至少多了一次机会。更多信息参见前文：峰回路转：FDA批准首个杜氏肌营养不良症药物Exondys51.

18.Lartruvo

公司：礼来

获批日期：年10月19日

简介：Lartruvo（Olaratumab）靶向PDGFα，与多柔比星联合治疗成人软组织肉瘤（STS），这是40年来首个疗效显著优于必行单独用药的联合治疗方案。更多信息参见前文：FDA加速批准40年首个软组织肉瘤新药：礼来Lartruvo。

19.Zinplava

公司：默沙东

获批日期：年10月21日

简介：Zinplava（Bezlotoxumab）靶向艰难梭菌的ToxinB，用于治疗艰难梭菌感染。艰难梭菌的感染往往病情严重，复发率高，是后抗生素时代十分棘手的问题，感染率在过去20年间急速上升。仅年一年，美国感染人数达50万，死亡人数2.9万。Zinplava的获批，给患者带来新的希望。更多信息参见前文：抗菌类抗体药物：重回赛场。

20.Idelvion

公司：CSL

获批日期：年3月4日

简介：Idelvion由CSL开发，是第一款白蛋白融合型凝血因子IX，半衰期延长5倍，与百健上市的首个长效凝血因子IX（半衰期延长3倍）相比半衰期更长，给药频率可达到一周一次，可控后可达到每两周给药一次。更多信息参见前文：FDA批准第一个白蛋白结合凝血因子IX：Idelvion。

21.Kovaltry

公司：拜耳

获批日期：年3月16日

简介：Kovaltry是一种新的全长的、未经修饰的凝血因子VIII产品，采用BHK细胞表达，糖基化修饰与内源八因子类似，α-Gal和NGNA糖型的比例控制在1%以下。Kovaltry与KogenateFS结构一致，主要是经过了一系列的生产工艺优化：

细胞株同时整合了HSP70蛋白基因，有助于八因子的折叠；

优化了下游纯化工艺；

在去垢剂灭活病毒基础上，引入20N纳滤除病毒；

细胞培养工艺中去除了人源和动物源性物质。

22.Afstyla

公司：CSL

获批日期：年5月25日

简介：Afstyla是首个单链结构的八因子，其半衰期与天然八因子类似，但稳定性明显提高，同时与vWF亲和力增强。Afstyla利用CHO细胞表达，轻重链连接区有一个新的N-糖基化位点，其他糖基化修饰与内源八因子类似。

23.Vaxchora

公司：PaxVax

获批日期：年6月10日

简介：Vaxchora由百慕大PaxVaxBermuda公司开发，获得FDA授予的快车道地位和优先审查资格，并获得一张热带病优先审查券。

Vaxchora是一种活的、弱毒疫苗，通过单次口服免疫，大约为3盎司液体，旅行者需在前往霍乱受灾国家和地区前至少10天服用。Vaxchora的有效性在一项随机、安慰剂对照、人体研究中得到证实。该研究共招募了例18-45岁的志愿者。例志愿者中，68例Vaxchora受试者和66例安慰剂受试者接受了口服霍乱攻毒。数据显示，在Vaxchora免疫10天的受试者中，Vaxchora预防霍乱的有效率达到了90%；在Vaxchora免疫3个月的受试者中，Vaxchora预防霍乱的有效率达80%。该研究中为有症状受试者准备了抗生素和液体替代治疗方案。

Add．生物类似药

年，FDA共批准了3个生物类似药：Celltrion的Inflectra（参照药为Remicade）、山德士的Erelzi（参照药为Enbrel）和安进的Amjevita（参照药为Humira）。

FDA在生物类似药的监管方面起步较晚，但近两年则进展迅速，毕竟这是全球最大的药物市场。年，FDA接连批准了3个生物类似药，在这3个案例中，也给更多布局生物类似药研发的企业许多可供借鉴的经验。从理化相似性评估策略、制剂专利规避、临床适应症选择/适应症拓展策略、知识产权纠纷等方面，都给后来者提供了更多参考。

2、年新药申请

1

治疗用生物制品1类申请

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1.康方生物

AK注射液是一款IL-12/IL-23拮抗剂，拓展免疫性相关疾病，如银屑病、活动性银屑病关节炎、克罗恩病等。

国外同款靶点上市有杨森的Stelara（Ustekinumab），年销售额近25亿美元。

2.津曼特生物

上海津曼特生物为恒康医疗子公司。于年成立于上海张江。重组全人源抗RANKL单克隆抗体注射液可能为狄诺塞曼（Denosumab）生物改良药（biobetter）。Denosumab适应症为：骨转移性实体瘤患者骨相关事件、骨质疏松等。

3.肿瘤免疫PD-1/PD-L1

（1）目前只有基石和康宁杰瑞提交了抗PD-L1项目申请，康宁杰瑞重组人源化PDL1单域抗体Fc融合蛋白注射液（代号KN-）也在近日获得FDA批准，在美开展临床。

（2）嘉和生物的杰诺单抗注射液在年11月14日，获CFDA批准开展临床试验。

目前已经开展临床的PD-1国内企业有：君实、恒瑞、百济神州、信达。目前恒瑞已有适应症开启二期临床招募。

（3）年前9个月，Opdivo全球业绩达24.64亿美元，年为9.42亿元；年Keytruda业绩为5.66亿美元，年前9个月销售额为9.19亿美元；今年上市的Tecentriq至三季度业绩为万瑞士法郎。

4.双特异抗体

武汉友芝友生物-注射用重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体，以HER2/CD3为靶点，未来拓展适应症为HER2阳性乳腺癌和胃癌，为“十二五”国家重大新药创制项目。

体内外药效研究中发现，该药在对不同的HER2高表达肿瘤细胞的杀伤活性优于临床常用单克隆抗体药物赫赛汀数百倍甚至数千倍；此外，针对HER2中低表达的肿瘤细胞和赫赛汀耐药细胞株也具有极佳的杀伤作用。

5.ADCs（抗体偶联药物）

浙江医药的重组人源化抗HER2单抗-AS偶联注射液，上海美雅珂生物注射用MRG均在临床试验申请中。

6.PCSK9抑制剂

君实药业的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体注射液临床申请于年8月底递交到国家局。同靶点国内布局的厂家有恒瑞医药、信达生物等。目前有两款2款PCSK9抑制剂上市，安进的Repatha（Evolocumab）和赛诺菲/再生元公司的Praluent（Alirocumab），定价为1.5万美元/年左右。目前辉瑞已经终止PCSK9抑制剂-Bococizumab全球临床研发工作。

7.丽珠单抗

重组抗HER2结构域Ⅱ人源化单克隆抗体注射液在今年3月申报，11月就拿到了临床批件。

此前丽珠集团发布公告：该品种分子序列专利已获国家知识产权局专利授权。该药物的规格为mg/14mL（30mg/mL），治疗领域为：肿瘤；适应症：暂定联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗HER2阳性的转移性乳腺癌和高风险HER2阳性的早期乳腺癌（判断本品为帕妥珠单抗生物改良药）。截至年12月31日，该药物已累计投入研发费用约2,.52万元人民币。

限于篇幅原因，此处不一一介绍。

2

化药1(1.1)类申请

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1.正大天晴药业集团

正大天晴药业集团和其原料药厂-润众制药递交了5个原料及片（胶囊）化药1类申请，分别是TQ-F、TQ-B3、TQ-B、TQ-A、TQ-B。

另外今年有四款1类新药获批临床，均为去年申报。拟治疗领域可能为糖尿病，乙肝，抗肿瘤，类风湿关节炎等。

2.艾滋病药物

江苏艾迪药业：ACC原料及其片剂。为一种非核苷类逆转录酶抑制剂，拟用于治疗艾滋病。年，ACC在韩国已完成健康志愿者第一阶段的SAD和MAD临床研究。

3.众生药业

（1）众生药业在年9月12日公告，小细胞肺癌（SCLC）1类创新药ZSP原料及胶囊的临床试验注册申请获得CFDA受理。ZSP是众生药业申请的第一个治疗肿瘤的创新药。

（2）ZSP片，是一款用于治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）的1类新药。相关的化合物及其用途已经申请国内专利及国际PCT专利，是国内第一个递交临床试验申请NASH创新药。

（3）年7月众生药业与药明康德签订了战略合作协议。第一个合作阶段为-年，共同进行1.1类小分子化学创新药的研发。目前众生药业与药明康德共同开展耐药性肺癌1类新药ZSYM、治肿瘤1类新药ZSYM、甲型流感和人禽流感1类新药ZSYM、肝癌1类新药ZSYM、治疗非酒精性脂肪性肝炎的一类新药ZSYM、ZSYM和ZSYM”的合作研发项目。

4.磷酸盛格列汀片

盛世泰科的磷酸盛格列汀原料及其片剂的临床申请在今年10月获CDE受理，该药是一种DPP-IV抑制剂，拟用于治疗2型糖尿病。该项目是国家十二五重大专项。







































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