您的当前位置：胆管炎 > 胆管炎病因 > 自身免疫性胰腺炎与糖尿病
自身免疫性胰腺炎与糖尿病
自身免疫性胰腺炎与糖尿病
袁宁周翔海张晓梅孙健斌纪立农
中华糖尿病杂志,,08(05):-
自身免疫性胰腺炎(Autoimmunepancreatitis,AIP)是自身免疫导致的慢性胰腺炎，具有特征性的实验室检查、组织学和形态学改变。AIP的临床症状多样，可表现为上腹痛、腹泻、体重减轻和梗阻性黄疸等慢性胰腺炎的症状，亦可出现硬化性胆管炎、泪腺炎、腹膜后纤维化和糖尿病等胰腺外症状。本文通过综述AIP合并糖尿病的有关研究，帮助临床医生在糖尿病患者中识别AIP继发的糖尿病并进行相应治疗。本文将从AIP合并糖尿病的流行病学、发病机制、临床症状、影像学、组织病理学、实验室检查、诊断和鉴别诊断以及治疗进行阐述。一、AIP的定义、分型和流行病学概述AIP是由自身免疫机制介导的，以胰腺淋巴细胞、浆细胞浸润伴有纤维化为特征的特殊慢性胰腺炎。由于胰腺外分泌功能受损，AIP患者的主要临床表现为腹部不适、体重减轻和梗阻性黄疸，影像学表现为胰腺肿大和胰管不规则狭窄，可伴有血清IgG4水平升高，糖皮质激素治疗有效[1]。AIP按组织学表现分为1型AIP[淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(LPSP)]，在病变器官中均可检测到IgG4阳性淋巴浆细胞浸润，常伴有血清IgG4升高。2型AIP以中性粒细胞浸润胰腺和粒细胞-上皮细胞病变(GELS)为特征，多不伴有胰腺组织IgG4阳性细胞浸润和血清IgG4水平增高[2]。AIP在全球呈散在分布，发病人群不存在地域和人种的差别。年日本报告AIP的患病率为0.82/10万人，男女比例为2.85∶1,45岁以上的患者占97%[3]。年，日本报告AIP的患病率增加，为2.2/10万人[4]。中国目前没有大规模的关于AIP的流行病学调查资料。AIP的病例数占同期慢性胰腺炎(CP)的比例国外报道为4%~13%[5]，我国报道为3.6%~9.7%[1]。二、AIP合并糖尿病1．流行病学：
除了胰腺外分泌功能受损的表现，AIP患者也可以出现胰腺内分泌功能减退，42%~78％的AIP患者合并糖尿病[6,7,8,9,10]。日本的一项研究随医院的个科室(主要分布在消化科、胃肠外科和进行AIP相关研究的科室)的例患者，在其中例符合AIP的诊断标准的患者中，例(66.5%)合并糖尿病，对其中96例患者进行了糖尿病的分型，2型糖尿病(T2DM)占94%，1型糖尿病(T1DM)占6%，但该研究未详细说明糖尿病的分型依据。该研究显示，52％的患者AIP和糖尿病同时发病，33％的患者是在AIP之前诊断为糖尿病，14％的患者在应用糖皮质激素治疗AIP后发现糖尿病，1％的患者在胰腺切除术后被诊断为糖尿病[7]。日本另一项随访研究纳入了例诊断为AIP合并糖尿病的住院患者，其中35例(34.3%)糖尿病发生在AIP之前，58例(56.9%)两者同时发生，9例(8.8%)糖尿病发生在AIP之后[11]。2．发病机制：
AIP的发病机制尚不清楚，免疫机制(包括体液免疫和细胞免疫)、感染以及遗传等因素可能共同参与了AIP的发病过程。AIP合并糖尿病的发病机制也未完全明确(图1)。Tanaka等[12]在研究中发现，AIP合并糖尿病的患者胰岛细胞可见单核细胞和CD8+T细胞浸润，而T2DM和正常人胰岛细胞未见单核细胞浸润，从而提出CD8+T细胞在导致AIP患者胰岛β细胞受损中发挥着重要作用。AIP合并糖尿病患者胰腺导管细胞可见CD8+或CD4+T细胞浸润，并且表达HLA-Ⅱ类分子，浸润的T细胞可分泌多种细胞因子和上调HLA-Ⅱ类分子的表达[13]；胰腺导管浸润的T细胞和巨噬细胞能分泌多种细胞因子抑制胰岛β细胞分泌胰岛素[14]。另外，浸润的T细胞和巨噬细胞可产生细胞因子导致胰腺导管产生一氧化氮(NO)，NO能引起线粒体功能异常和细胞核内DNA损伤，并能短暂的抑制胰岛β细胞功能，引起胰岛β细胞的损伤[15]。在正常人中，前胰岛细胞能向胰岛β细胞分化[16]，而AIP合并糖尿病患者的导管细胞被单核细胞浸润，其分泌的细胞因子抑制了前胰岛细胞向胰岛细胞的分化[12]。AIP合并糖尿病患者应用糖皮质激素后血糖得到改善，主要是通过减少T淋巴细胞分泌的细胞因子、抑制单核细胞浸润和下调HLA-Ⅱ类分子的表达，这些均提示AIP合并糖尿病与免疫机制异常有关[13]。另外，与无糖尿病的AIP患者相比，AIP合并糖尿病的患者胰岛素启动因子1(IPF-1)的表达明显减少，而IPF-1在胰岛β细胞分化和修复中发挥着重要作用[12]。3．病理组织学：
AIP合并糖尿病的病理表现除了AIP常有的胰腺弥漫性肿大、腺泡萎缩及导管狭窄，还可出现胰岛β细胞体积的缩小和炎症细胞的浸润。在一项纳入3例在AIP后出现糖尿病的患者和7例正常对照的研究中[17]，胰腺组织活检结果显示，相对于正常对照组，患者胰岛β细胞占胰岛总体积的比例减少，并且有单核浸润。同时该研究发现胰岛β细胞主要被CD8+T细胞浸润，而CD8+T细胞在选择性破坏AIP合并糖尿病患者胰岛β细胞过程中发挥着重要作用。另一项研究纳入4例AIP合并糖尿病的患者[12]，发现胰岛β细胞均有纤维化改变，同时胰岛内部及周边有单核细胞浸润，而T2DM和正常组胰岛细胞未见单核细胞浸润。与T2DM患者相比，AIP合并糖尿病患者胰岛β细胞占胰岛细胞百分比明显减少，而α和σ细胞百分比无明显差别。Farris等[18]研究发现，和对照组相比，AIP患者胰岛细胞数量减少，并且被炎症细胞浸润破坏。4．临床表现和辅助检查：
AIP常见的临床表现有进行性或间歇性梗阻性黄疸、体重减轻、上腹不适等，也可以有胰腺外表现如糖尿病、泪腺炎、间质性肺炎、硬化性胆管炎等。当AIP合并糖尿病时，糖尿病分为T1DM、T2DM以及AIP继发的糖尿病。糖尿病的分型不同，临床表现和实验室检查也不同。AIP是自身免疫疾病，常合并其他免疫相关疾病，其中包括T1DM。Taniguchi等[19]报道1例AIP合并T1DM，患者女性，56岁，确诊AIP前未诊断T1DM，表现为左肋下疼痛，体型偏瘦，胰岛功能提示胰岛素缺乏，患者抗胰岛细胞抗体(ICA)和胰岛素瘤相关蛋白2(IA-2)抗体阳性，经糖皮质激素治疗后AIP得到改善，而胰岛功能未改善，因此诊断为T1DM。目前关于AIP合并T1DM的研究较少，并且有些研究中不能明确区分合并T1DM和AIP继发糖尿病的情况。因此推测AIP合并T1DM患者的临床特征、胰岛功能和自身抗体应符合T1DM的表现，但糖皮质激素治疗是否能改善胰岛功能需要更多的研究证实。糖尿病发生在AIP之后或同时发病常被认为是AIP继发的糖尿病，而AIP和T2DM均好发于中老年人，所以当糖尿病出现在AIP诊断之前时，T2DM和AIP继发的糖尿病之间进行鉴别较为困难。已有的报道显示，AIP继发的糖尿病患者的血糖异常可出现在AIP之前、之后或同时发病，常在中老年起病，男性多见，大多数无糖尿病家族史，无典型临床表现，可仅表现为体重减轻和腹痛，糖化血红蛋白(HbA1c)水平轻度升高，胰岛功能检查表现为胰岛素缺乏，有些患者ALF和ACA-Ⅱ阳性，而谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)和IA-2常为阴性，经糖皮质激素治疗后胰岛功能可能恢复[11,13,17,20]。在日本，平均年龄60岁的普通人群糖尿病的患病率男性为11.79%，女性为11.50%，一项纳入例平均年龄64.7岁的AIP合并糖尿病患者的研究中，22％的患者在AIP确诊前诊断糖尿病，明显高于普通人群糖尿病的患病率，这提示部分患者的糖尿病与AIP有关，只是AIP的诊断较晚[7]。由于糖皮质激素治疗能改善AIP继发的糖尿病患者的血糖，所以糖尿病分型的鉴别诊断尤为重要，除了临床表现外，需要进一步寻找特异的血清学标志物对糖尿病的分型进行鉴别。AIP合并糖尿病患者胰腺影像学检查，如胰腺超声、CT和磁共振成像(MRI)，均可表现为胰腺弥漫性、局限性肿大[13]，呈"腊肠"样改变。而磁共振胰胆管造影(MRCP)与内镜逆行胰胆管造影(ERCP)在诊断胰管、胆管病变中具有明显优势，表现为胰管纤细和狭窄，可伴有胆管狭窄。PET/CT能够反映AIP胰腺和胰腺外代谢活性异常，同时能反映治疗前后的病灶代谢变化。5．诊断、鉴别诊断和治疗：
目前AIP无国际统一诊断标准，日本、韩国、意大利和美国等多个国家相继制定了本国AIP的诊断标准。年国际胰腺学会发布了AIP诊断标准国际共识[21]，该共识从影像学、血清学、胰腺外器官受累、组织病理学和诊断性激素治疗等5方面对Ⅰ型AIP进行了阐述，强调了影像学检查在AIP诊断的重要地位。AIP患者的血糖符合糖尿病的诊断标准[22]即可诊断为AIP合并糖尿病，患者的临床表现、实验室检查及激素治疗效果有助于鉴别合并糖尿病的分型。合并T1DM时常常有ICA和IA-2抗体阳性和胰岛素分泌缺乏；合并T2DM时表现为胰岛素抵抗，但ICA和IA-2抗体阴性。这两种类型经激素治疗后血糖是否改善仍需大量研究证实。AIP继发的糖尿病常有ALF和ACA-Ⅱ抗体阳性、胰岛素缺乏及糖皮质激素治疗可改善血糖的特点。糖尿病合并梗阻性黄疸、轻度腹部不适和体重下降时，诊断AIP合并糖尿病前首先要排除胰腺癌继发的糖尿病。除了从影像学、实验室检查、病理和糖皮质激素治疗效果等方面鉴别，AIP患者血清IgG4水平升高较胰腺癌更常见，当IgG4高于正常上限2倍时更具有鉴别意义。鉴别困难时需要进行活组织细针穿刺检查。糖尿病患者合并CP时，也可表现为上腹部不适、腹泻和体重减轻，需要与AIP合并糖尿病鉴别，CP影像学主要表现为主胰管扩张和胰腺实质萎缩，自身抗体常阴性，IgG4多正常。在一项AIP合并糖尿病和CP合并糖尿病的研究中显示[18]，前者血糖水平高于后者，但在激素治疗后，前者血糖水平得到改善，而后者血糖进一步升高。约3％重症急性胰腺炎患者治愈后残留糖尿病，但糖尿病的分型和特点仍不明确，主要根据急性胰腺炎发作时典型症状和辅助检查相鉴别[23]。AIP治疗主要以口服糖皮质激素为主，如果激素效果欠佳，可改用或联用免疫调节剂或应用生物制剂。糖皮质激素是否能在改善AIP的同时也改善患者的血糖水平尚无统一意见。Nishimori等[7]研究发现，近一半的AIP合并糖尿病患者应用强的松(起始剂量为30~40mg/d)后血糖得到改善，并伴随着胰腺肿大或主胰管狭窄的改善。Tanaka等[13]纳入的4例AIP合并糖尿病患者，经糖皮质激素治疗后IgG水平、胰腺肿胀和总胰腺管狭窄均得到改善，血糖和胰岛功能也得到改善。Nishino等[10]对47例应用糖皮质激素的AIP患者进行了为期1年的随访，其中33例合并糖尿病，强的松起始剂量30~40mg/d，应用2到4周后逐渐减量至7.5mg/d维持，15％的患者血糖得到改善，12％血糖恶化，73％血糖无明显改变，同时研究者认为，在AIP疾病早期糖皮质激素能改善血糖，疾病晚期血糖改善不明显。应用糖皮质激素后血糖改善的机制包括：(1)减轻了胰腺导管和胰岛炎症细胞的浸润，胰腺内分泌和外分泌功能均得到改善。(2)减少了淋巴细胞和巨噬细胞分泌的抑制胰岛素分泌的细胞因子，保护了残存胰岛β细胞。(3)下调了胰腺导管细胞HLA-Ⅱ类分子的表达。但一项对AIP之前诊断T2DM的患者研究发现[6]，75％的患者应用糖皮质激素后血糖并未得到改善。研究发现58.3％的AIP合并糖尿病的患者需要胰岛素治疗，而CP合并糖尿病需要胰岛素治疗的患者只有16%[20]。另外一项关于AIP合并糖尿病治疗的横断面调查显示[11]，49％的AIP合并糖尿病的患者应用胰岛素治疗，28.4％饮食控制，21.6％的患者应用口服降糖药物。AIP合并糖尿病患者尤其是合并T1DM和AIP继发的糖尿病降糖方案以注射胰岛素为主[7,11]，在AIP诊断前确诊糖尿病的患者胰岛素使用率和胰岛素用量较高。有学者认为，糖皮质激素是否能改善血糖与胰岛细胞病变性质有关：(1)如果胰岛细胞病变主要是淋巴细胞浸润和纤维化，应用糖皮质激素治疗后胰岛内分泌功能改善不明显。(2)当胰岛β细胞病变主要表现为T细胞调节受损时，应用糖皮质激素后胰岛功能可改善[20]。如果糖皮质激素治疗效果不佳，需要考虑AIP诊断是否正确，对于糖皮质激素治疗效果不佳的AIP，可换用或联用免疫调节剂或者生物制剂。免疫调节剂和生物制剂对血糖的影响目前研究较少，还需进一步探讨。三、总结随着近些年人们对AIP认识的不断提高，更多的AIP患者被早期识别，进而得到积极治疗，显著提高了患者的生存质量。目前AIP合并糖尿病的相关研究较少，其发病机制、临床特点、病理和治疗尚不明确。AIP合并糖尿病，糖尿病分型包括T1DM、T2DM或AIP继发的糖尿病。一般认为糖尿病在AIP之后或二者同时发生可诊断为AIP继发的糖尿病，但并不排除部分在AIP确诊前存在的糖尿病也与AIP相关。AIP继发的糖尿病患者特点包括：(1)中老年起病，男性多见。(2)胰腺导管细胞和胰岛可见炎症细胞浸润和T细胞调节受损，临床表现为胰腺外分泌和内分泌功能受损，胰岛素缺乏，常伴有特异性自身抗体(ALF和ACA-Ⅱ)阳性和IgG4水平升高。(3)糖尿病患病率常高于普通人群糖尿病患病率，病史较短，无糖尿病家族史，以胰岛素缺乏为主要表现，ICA和IA-2常为阴性。(4)治疗方面，应用激素后胰腺外分泌和内分泌功能常得到改善，但也有血糖水平进一步恶化的报道，其具体机制尚不清楚，降糖方案以胰岛素治疗较为常见。AIP合并T1DM或T2DM患者，糖皮质激素治疗后胰腺外分泌功能常能改善，但是对血糖的影响仍存在争议。目前，AIP合并糖尿病的发病机制、诊断和鉴别诊断以及治疗，仍需要进一步研究。
北京儿童医院白癜风外用药白癜风中药治疗