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原发性硬化性胆管炎临床诊疗共鸣
原发性硬化性胆管炎临床诊疗共鸣
原发性硬化性胆管炎（Primarysclerosingcholangitis，PSC）是一种慢性胆汁淤积性病变，可引发患者寿命缩短，可能需要肝移植医治。PSC的病发常与结肠炎相干，主要并发症为肝纤维化及肝内外胆管狭窄。其病发机制还没有明确，目前也无明确的诊疗方案，但常使用熊去氧胆酸作为经验性医治。PSC的并发症还包括门静脉高血压、脂溶性维生素缺少症、代谢性骨病，乃至可能进展为胆管或结肠癌症。
PSC起病常较藏匿，患者无自觉症状，但也可进展迅速，患者表现为反复发作性胆道阻塞及胆管炎，并可能发展为终末期肝病。目前最经常使用磁共振造影（MRCP）进行诊断，虽然经皮肝穿刺胆管造影（PTC）的敏感性可能更高。典型的胆管造影结果包括为胆管不规则、多发局部狭窄和扩大，胆道弥漫性狭窄伴正常扩大段构成典型的「串珠状」改变。
近期，相干领域的专家学者们总结了关于PSC诊疗的临床共鸣，发表于TheAmericanJournalofGastroenterology。
定义
原发性硬化性胆管炎（PBC）指一种特发性肝内外胆管多发性狭窄及串珠样改变，且没法用其他继发性硬化性胆管炎来解释的疾病。许多PBC患者都伴发炎症性肠病（IBD）。因此，PBC的诊断为排他性诊断，只有在排除毒素性、感染性及炎症性等病因后诊断才能成立。
流行病学
PSC的得病率和发病率具有区域差异性。在溃疡性结肠炎患者中PSC的得病率约为5%。瑞典的一项调查发现，在1500名溃疡性结肠炎患者中，5%的患者表现为碱性磷酸酶（ALP）升高；55名患者被诊断为PSC，得病率为3.7%。PSC在男性中更常见，且全结肠炎患者比左边结肠炎或直肠炎患者更容易病发（5.5%vs0.5%）。
最近的一项包括579例PBC患者的研究发现，约2/3得了IBD，其中3/4为溃疡性结肠炎，而且大多数患者伴发全结肠炎。在亚洲和南欧人群的PSC患者中，IBD的得病率约为30%-50%。但是，由于没法全面实行造影检查，部份患者没法确诊，和部份PSC患者血清ALP可表现为正常等，这些数据可能比PSC的真实得病率偏高或偏低。
性别方面，约60%-70%的PSC伴UC患者为男性，年龄一般是岁。在不伴随UC的患者人群中，女性稍多于男性。
病因
屡次大规模全基因组研究已证实，PSC与基因相干，但其致病机制仍不清楚。一样，目前也已证实PSC患者中存在着特点性白细胞抗原单倍型。而PSC和IBD之间的相关性，又提示了机体自身免疫可能发挥作用。也有学者提出了其他可能的缘由，如编码囊性纤维化跨膜受体的基因突变和复发性细菌性感染等。
当前，关于PSC病发机制最公道的解释是，在遗传易感性的个体中，由于免疫异常触发，同时在其他机体或外源性因素的影响下，致使出现特点性的表型。
诊断
1.建议
（1）关于PSC的诊断，MRCP优于内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）。（强烈推荐，证据为中等质量）
（2）在诊断性胆管造影检查中怀疑为PSC的患者，不必要行肝穿刺确诊。（有条件推荐，证据为低质量）
（3）疑似小胆管PSC或排除其他疾病（如自身免疫性肝炎）的患者，建议行肝活检确诊。（有条件推荐，证据为中等质量）
（4）抗线粒体抗体检测可以帮助排除原发性胆汁性肝硬化。（有条件的推荐，证据为中等质量）
（5）PSC患者应最少检测一次血清免疫球蛋白G4（IgG4）水平。（有条件的推荐，证据中等质量）
PSC诊断一般是由慢性胆汁淤积性肝脏化验结果异常而被发现，并伴随血清ALP的升高，同时胆管造影显示肝内外胆管多灶性狭窄。若患者进行肝活检检查，可发现与PSC相一致的病变。PBC疾病特异性地「洋葱皮」纤维化改变其实不常见。另外，PSC的确诊很少需要肝活检。
2.症状和体征
PSC起病较藏匿，大多数病人无自觉症状，常常是由于延续异常的肝功能而引发重视。患者出现症状时，最常见的可能为乏力，但无特异性。突然发作的瘙痒可能提示患者胆管阻塞。其他症状为晚期肝病的表现，如黄疸或胃肠道出血。
许多PSC患者伴随IBD，因此，患者有结肠出血应鉴别是由IBD引发，还是门脉高压引发。腹水、意识障碍及黄疸是晚期患者的症状。部份患者可因胆管炎引发发热、疼痛，或伴随慢性右上腹不适，但右上腹疼痛亦非PSC的特点性表现。
3.生化检查
PSC患者血象通常表现为胆汁淤积性改变，伴随ALP升高。患者γ-谷氨酰转移酶将升高，而转氨酶常常随时间略有升高。在疾病诊断早期胆红素和白蛋白水平通常为正常范围，而随着病情的发展这些指标可能出现异常。γ-球蛋白升高其实不常见，虽然50%左右的患者出现IgM水平升高。
近年来，研究发现在10%左右的患者中出现血清IgG4水平升高，并可能代表一个独特的亚型。具有高水平IgG4的患者在未进行医治室常常疾病进展较迅速。与典型的PSC患者不同，皮质类固醇可对IgG4相关性PSC患者有效。因此，所有PSC患者应最少检测一次血清IgG4水平。
4.自身抗体
PSC患者也可出现自身抗体，但特点性的抗线粒体抗体特点还没有发现。抗平滑肌、抗核抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体，可以在超过50%的患者体内被发现。但是，这些抗体并不是PSC特异性抗体。
5.影象学表现
胆道成像是疾病诊断最重要的一步。借助超声、CT或MRI对患者进行横断面成像以排除胆道阻塞。若胆道5阻塞，则进行造影检查。ERCP被用于选择性的诊断方法。但是在过去10年中，MRCP已迅速取代ERCP而成为PSC诊断的首选方法。
相比于ERCP而言，MRCP为无创性检查，检查更加便宜，且不存在胰腺炎的风险。但MRCP没法用于狭窄胆管的细胞刷检或活检取样，也没法对机械性阻塞（如结石、狭窄或肿瘤）进行医治性干预。
6.肝活检
目前PSC的确诊很少做肝活检，通常也被认为是非必须性检查。但是，对部份胆道造影正常，但因不明缘由的胆汁淤积表现而疑似小胆管PSC的患者，肝活检明确诊断是必要的。肝活检的特点性表现wierd导管周围同心圆性「洋葱皮」纤维化，但很少见。
7.小胆管PSC
小胆管PSC约占PSC患者中的5%。在小胆管PSC患者中，肉眼可见的胆道大体正常，因此患者胆道造影无明显异常。小胆管PSC的诊断依赖肝活检。有趣的是，1些小胆管PSC患者可能后来进展为经典PSC，而该进程的进展风险是未知的。
8.鉴别诊断
PSC主要与继发性硬化性胆管炎（如胆道手术史、胆管结石等）相鉴别，常见的鉴别诊断见下表：
继发性硬化性胆管炎
胆管癌
IgG4相关性胆管炎
组织细胞增生症X
自身免疫性肝炎
HIV综合征
胆管阻塞
胆总管结石
原发性胆汁性肝硬化
乳头状瘤
医治
建议：PSC患者熊去氧胆酸（UDCA）剂量不宜超过28mg/kg/d。（强烈建议，证据高质量）
目前还没有明确的PSC诊疗方案，而熊去氧胆酸（UDCA）是目前研究较为广发的医治方法。一项关于105例患者的研究显示，适当剂量的UDCA（mg/kg/d）确切可以改良PSC的生化指标，但缺少临床改良的证据。
随后学者们又对稍高剂量的UDCA和潜伏的好处进行了研究，如有研究对高剂量（mg/kg/d）UDCA的大型实验进行了分析。但研究表明，服用该剂量药物的患者当与安慰组相比，其临床预后更不良，如需要进行移植和静脉曲张的比例增加。
最近，高剂量的UDCA还与结肠肿瘤及溃疡性结肠炎构成相干。因此没有迹象表明较高剂量（mg/kg/d）的UDCA可以使患者获益。
近期一些研究表明，肝脏生化指标正常的PSC患者（无论是自发恢复还是经UDCA医治），都具有较好的预后，提示我们在使用UCDA医治PSC时应关注的问题。目前临床经常使用的UDCA剂量约为20mg/kg/d，但这1疗法尚缺少临床对比实验的支持。
2.免疫医治和其他疗法
已进行临床试验、但没有明显的临床验证效果或没法改良肝脏生化指标的医治方法包括：硫唑嘌呤、布地奈德、12碳六烯酸、氨甲喋呤、甲硝唑、米诺环素、霉酚酸酯、尼古丁、己酮可可碱、Pirfenodone、强的松龙、他克莫司、万古霉素等。
3.万古霉素
有一系列的病例报导和数据显示，口服万古霉素可显著改良一些患者的临床症状和肝生化指标，尤其是在儿童患者中，但还缺少完善的随机临床试验支持，这也是有待进一步研究的领域。
内镜管理
建议
（1）对以胆管狭窄、瘙痒和/或胆管炎为主要症状的PSC患者，建议采取ERCP球囊扩大术来减缓症状。（强烈建议，证据低质量）
（2）PSC患者胆管成像显示明显狭窄者，应行ERCP及细胞学检查、活检和荧光原位杂交（FISH），以排除胆管癌。（强烈建议，证据低质量）
（3）接受ERCP的PSC患者应预防性使用抗生素，以避免ERCP术后胆管炎。（有条件的推荐，证据低质量）
（4）不建议明显胆管狭窄的PSC患者置入常规支架，严重狭窄的患者可采用短时间支架。（有条件的推荐，证据低质量）
PSC的胆道阻塞在各级胆管都可能出现，但内镜医治仅适用于较大的胆管。ERCP可治疗局限于肝外和肝内大胆管的显性狭窄。内镜干预可减轻瘙痒和胆管炎，并可初期诊断胆管癌，并可能改良患者的生存质量。
2.定义
在胆道造影中，显性狭窄定义为1.5mm的胆总管或1.0mm肝管的狭窄。主要狭窄是PSC常见的初始临床表现和疾病进程。目前主要的内镜医治都集中在显性狭窄，由于它们较为常见，同时也适合于ERCP内镜医治。
3.内镜医治优势
内镜医治可有效改良瘙痒或胆管炎症状，减少胆汁淤积和改良狭窄。在1991年一项具有代表性的研究中，35例患者的显性狭窄分别在内镜下用或不用支架置入术行胆道扩大，均表现出黄疸改良及狭窄的改良。2001年，一项71例患者的医治报告显示，内镜对主要狭窄的医治有明显的优势。
PSC显性狭窄并发胆管炎的患者更应当斟酌内镜医治。胆管炎可以是PSC的早期表现，并反复复发，增进疾病的进展。胆管狭窄与胆汁内细菌定植都与胆管炎复发相干。ERCP在其他胆道疾病中被用于常规医治胆管炎，在PSC显性狭窄的患者中也一样有效。但值得注意的是，ERCP术后可能增加胆管炎的风险，确切也下降内窥镜疗法的潜伏优势。
内镜医治PSC的显性狭窄还可改良预后。慢性胆道阻塞可致使肝纤维化和肝硬化，PSC中显性狭窄致使胆汁流出道阻塞，并与未行肝移植患者的生存率下落有关。胆道阻塞的内镜医治可防止胆汁淤积肝脏损伤。目前内镜医治减缓胆道阻塞还没有前瞻性研究评估，但两项回顾性研究显示，内镜医治后患者的生存期的确得以改良，但证据尚不充分。
4.胆管癌和显性狭窄
在每一个PSC和显性狭窄的患者都应斟酌胆管癌的可能性，虽然大多数狭窄是良性的。在一项128例PSC患者的研究中，63％（80/128）的患者有显性狭窄，而其中26%(21/80)进展为胆管癌。因此，评估显性狭窄是不是进展为胆管癌就显得尤其重要：若为胆管癌，几近一半的PSC患者在初诊后的4个月内都可得到确诊。
内镜技术检测显性狭窄的良恶性通常包括刷细胞学活检和病理。这些方法检测胆管癌的特异性非常高，但报导显示其灵敏度已低于30%。为了改良灵敏度，需要引入新技术从而提高诊断率。
研究显示，FISH可将灵敏度提高至64%，阳性预测值增加至69%。胆道镜可实现胆道可视化和显性狭窄定向活检，可提高灵敏度和特异性至90％以上。激光共聚焦显微镜在不确定性狭窄中具有极高的报告的灵敏度（98%）和中等特异性（67%），但还没有在PSC显性狭窄中进行研究。导管内超声也可以提高诊断率，但还没有被广泛采取。
5.内镜技术
用于PSC显性狭窄的内镜技术还没有标准化。多个病例的回顾研究表明，支架置入与单独扩大相比，可致使胆管炎发作更频发，但短时间支架植入术将减少支架闭塞的风险，且不增加胆管炎的风险。
PSC患者由于胆汁流出受阻和细菌过度生长，致使胆管狭窄胆管结石频发。内镜下扩大狭窄和取石将减少流出道阻塞。胆道镜主要用于胆管不确定性狭窄，提高胆管癌检测率，同时也有助于胆道结石的诊断。
PSC患者接受内镜医治后产生ERCP术后胆管炎的风险显著增加。而胆管炎的发作对患者是致命的，这是由于没法消除胆道阻塞和肝内感染。因此在术前应行预防性抗生素医治。经常使用术前及术后天予以喹诺酮类或头孢菌素类医治，但还没有前瞻性研究肯定最好的抗生素选择。
经皮医治
经皮胆道造影用于行空肠Roux-en-Y吻合或胃旁路术的PSC患者。由于其并发症较明显，包括肝动脉损伤，胆道出血和胆管炎等，经皮胆管造影通常作为ERCP以后的二线医治。当进行经皮医治，显性狭窄必须充分扩大，以避免胆汁逆流和经皮胆漏。
外科医治
通过胆道重建行胆肠内引流术可以有效改良临床症状，如黄疸和胆管炎，但也会致使胆管炎风险和死亡率增加。术后的疤痕也增加了肝移植的难度。由于肝移植的卓着疗效，引流术在很大程度上已被淘汰。
肝移植
建议
（1）条件允许的情况下，建议对药物医治或手术引流后的PSC肝硬化失代偿患者行肝移植，以延长患者生存期。（强烈建议，证据中等质量）
（2）若患者的终末期肝病模型（MELD）得分超过14分，建议行肝移植。（有条件的推荐，证据中等质量）
肝移植是医治肝硬化失代偿患者的终究手段。PSC的自然病程变化很大，但是，在缺少有效的医疗医治的中位生存时间为年。肝移植可使PSC患者的5年生存率保持在80%-85%。
目前国际上器官同享同盟通过建立MELD评分来决定肝移植的优先权。MELD评分通过评估患者胆红素、国际标准化比值和肌酐值，来客观丈量肝功能。MELD评分15分的患者可以从肝移植中获益;而对患者而言，接受活体供肝移植的长时间生存率优于或相当于接受死者捐赠的患者。
C患者出现以下临床表现，可提高其肝移植的优先等级
（1）胆管炎反复发作，两次以上菌血症或一次以上严重败血症发作者；
（2）胆管癌直径3厘米，无转移的征象，接受临床试验医治者；
（3）顽固性皮肤瘙痒者。
PSC肝移植术后复发比较常见，移植术后5年的复发率多达20%。多数患者可耐受疾病的复发，但多达1/3的复发患者可出现病情进展。
PSC与IBD
建议
（1）对确诊的PSC患者，建议伴发结肠炎的患者每一年行一次色素内镜检查。（有条件的推荐，证据中等质量）
（2）对确诊的PSC患者，建议行一次全结肠镜检查及活检，不论其是不是有肠道症状存在，以评估结肠炎情况。（有条件的推荐，证据中等质量）
（3）在无结肠炎表现的患者中，有人建议每一年复查一次。（弱推荐，证据质量低）
PSC患者中IBD的得病率可能比料想的高很多，在一项关于结直肠活检组织的初步研究中，病理学家认为IBD得病率可高达90%。
2.诊断时机
很多PSC患者在诊断之前已被诊断为IBD。而PSC患者的IBD可能通常是无症状的，或存在一个静态进程。因此建议PSC患者行结肠镜检查及活检。
C并发IBD：独特的表型
PSC患者中的IBD临床表现仿佛较为独特。相比于无PSC的IBD患者而言，初期常常无明显症状，直肠出血较罕见，好发于右边结肠炎，其次是直肠。患者可能会遇到长时间无症状期。「反流性回肠炎」相对常见。
IBD和PSC患者的门静脉高压症还与造口静脉曲张的风险增加有关。与PSC相干联的IBD常是溃疡性结肠炎或结肠Crohn病，而小肠Crohn病较少见。而许多患者可能未「未定型结肠炎」，可能为难以分类的溃疡性结肠炎或结肠克罗恩病。
基于这些数据，PSC患者行全结肠镜检查及活检的建议是公道的，即便结肠粘膜明显正常也应行活检。有些人主张每5年重复行肠镜活检，但这类做法还未达成共鸣。
4.结肠恶性肿瘤的风险
与不得了PSC的IBD患者相比，PSC伴IBD患者结肠不典型增生和乳腺癌的风险显著增高（约4至5倍）。最近的一项meta分析显示低剂量UDCA（mg/kg/d）对结肠异型增生可起到化学预防作用，但研究的异质性限制了该结果的认可度。5-氨基水杨酸也可能下降结肠恶变的风险。
肝胆恶性疾病及胆囊疾病
1.建议每一个月对患者行超声或MRI及CA检查来筛查胆管癌。（有条件的推荐，证据质量很低）
2.应当对PSC患者及胆囊息肉超过8mm者行胆囊切除，以预防胆囊癌的产生。（有条件的推荐，证据质量很低）
胆管癌和肝细胞癌
PSC患者更容易患各种肝胆恶性肿瘤。最主要的是胆管癌，与无PSC患者相比，其风险升高数百倍。吸烟和酗酒可能可增加风险，但目前证据不足。PSC患者进展为胆管癌的危险因素尚不明确。
对肝细胞癌，目前已展开了一系列研究，但肝细胞癌并发PSC仿佛相当频繁。也有研究表明，PSC患者可能易于胰腺癌，但还没有得到证实。
目前CA作为预测胆管癌已在临床上使用，但其价值是有限的。细胞刷检特异性很高，但灵敏度很低。PET-CT的作用也存在着争议，且不是普遍性的诊断性工具。因此专家建议，对所有患者的PSC每一个月对患者行超声或MRI及CA检查来筛查胆管癌。
而PSC患者胆囊癌的风险也明显升高，因此应当对PSC患者及胆囊息肉超过8mm者行胆囊切除，以预防胆囊腺癌的产生。
特殊情况
建议
（1）建议25岁以下的PSC患者及转氨酶高于正常上限5倍以上者，行自身免疫性肝炎相干的测试。（有条件的推荐，证据中等质量）
（2）建议25岁以下的自身免疫性肝炎患者，同时血清碱性磷酸酶大于正常上限2倍者行MRCP。（有条件的推荐，证据中等质量）
C-AIH堆叠综合征
PSC患者并发本身免疫性肝炎（AIH）的得病率约10%，两者的堆叠综合征常常发生于年龄小于25岁的人群，并有血清生化检查和自身抗体异常。一项研究表明，儿童自身免疫性肝炎的很大一部分后来发展PSC的胆管病变。
基于此，建议对PSC年轻患者或转氨酶高于正常上限5倍以上者行进一步测试，以排除AIH。一样的，对MRCP的建议也是较为公道的。
3.儿童PSC
PSC在儿童中仿佛不太常见，估计得病率比成人低20%。另外，儿童PSC常见较高的血清转氨酶水平、自身免疫性肝炎和硬化性胆管炎（因此有术语「本身免疫性硬化性胆管炎」）。血清ALK在儿童生长期间可适当升高;因此，怀疑胆汁淤积时应当检测γ-谷氨酰转水平。目前指南不建议常规监测儿童PSC胆管癌。
G4相干胆管炎
目前，IgG4相干胰腺炎和胆管炎正逐步在硬化性胆管炎患者中被辨认。IgG4相干的本身免疫性胰腺炎是一种特点性胰管狭窄，IgG4水平升高和对免疫抑制疗法有效。IgG4相干胆管炎患者仿佛不太可能患IBD，而PSC和IgG4胆管炎之间胆管外观具有差异。皮质类固醇或其它免疫抑制剂通常用于IgG4胆管炎，而它们在PSC中无作用。
一般管理
建议
（1）PSC患者伴皮肤轻度瘙痒者，应使用润肤剂和/或抗组胺药减轻症状。（有条件的推荐，证据质量很低）
（2）PSC患者伴中度瘙痒者，应使用胆汁酸螯合剂（如消胆胺）来减轻症状。若考来烯胺无效或耐受性很差，可斟酌二线医治（如利福平和纳曲酮）。（有条件的推荐，证据质量很低）
（3）建议晚期血小板计数150×103/dl的患者筛查静脉曲张程度。（有条件的推荐，证据质量很低）
（4）PSC患者应进行骨密度（BMD）筛查，并年复查一次。（有条件的推荐，证据的中等质量）
（5）晚期患者的应进行肝脏疾病和脂溶性维生素缺少症筛查。（有条件的推荐，证据中等质量）
门脉高压症
PSC可致使进行性肝纤维化和肝硬化，也会引发门静脉高压。而小部分的PSC患者中，门脉高压性可能在肝硬化之前构成。门脉高压引发的并发症并不是是单一性的，还包括胃静脉曲张和静脉曲张出血。之前的准则已实现了胃静脉曲张的管理目前建议血小板计数150×103/dl的疾病晚期患者行门脉高压的筛查。
瘙痒症
PSC患者的瘙痒症状与其他胆汁淤积性肝病类似。通常在晚上、温暖湿润的环境中更加严重，并可能致使搔抓伤和其它的皮肤并发症。瘙痒可能对生活质量产生负面影响。在PSC患者中，皮肤瘙痒一般都可以归因于胆汁淤积，经验性医治也通常是有效的。
瘙痒的医治应考虑到胆汁淤积的根本原因，其医治方法依照瘙痒的严重程度而定。轻度瘙痒可能用润肤剂及抗组胺药医治。中度皮肤瘙痒是胆汁酸螯合剂，如消胆胺最好的疗法。消胆胺保持剂量为g/d。二线医治包括：利福平，剂量为mg，每天两次（应在利福平医治期间监控肝功能和血清胆红素，以评估肝毒性）；纳曲酮（高达50mg/d），舍曲林（mg/d）或苯巴比妥（90mg，睡前）。
代谢性骨病
骨代谢疾病（BMD）是慢性肝病的常见并发症，特别与慢性胆汁淤积有关。骨质疏松症在胆汁淤积性肝病患者的发病率为13%-60%。PSC患者的骨密度显著低于正常同龄人群，患者年龄较大、BMI较低及长时间IBD时，骨质疏松症的危险性增加，同时满足这三个危险因素的患者，3/4得了骨质疏松症。
PSC患者并发代谢性骨病在的医治与任何缘由引发的骨质疏松及骨质减少类似。患者应进行负重锻炼和补充钙和维生素D。BMD被诊断后每一年复查。双膦酸盐医治骨质疏松症的PSC的作用还没有得到证实，但在骨量减少和原发性胆汁性肝硬化患者中，阿仑膦酸盐医治可使骨密度显著改良。
来源：丁香园
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