学术园地中西医药治疗自身免疫性肝病研

作者：上海中医院肝病科朱步坤（综述）李刚、张玮（审校）来源：实用肝脏病杂志自身免疫性肝病（autoimmuneliverdiseases，AILD）是以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病。根据其临床表现、影像学、免疫学检查等特点可将自身免疫性肝病分为自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）、原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）以及这3种疾病中任何两者之间的重叠综合症(overlapsyndrome，OS)[1]。西医治疗有明确疗效，但存在不良反应，还有部分患者应答不良。中医理论指导下的中西医结合治疗，在提高治疗效果的同时，可以减少西药的副作用，提高西药的应答率，改善患者的生存质量以及延长生存时间。本文就当前西医以及中西医结合治疗的进展进行综述。1AIHAIH是由自身免疫介导的慢性进行性炎症性肝病[2]。目前其发病机制尚不明确，有研究表明其与生活环境，遗传等因素有关，多发于女性，以转氨酶和免疫球蛋白G(IgG)升高，血清自身抗体阳性，界面性肝炎以及对免疫抑制剂应答为特征，常以急性或慢性方式发病[3]。病势严重时可快速发展为肝硬化和肝功能衰竭。国际AIH组织（InternationalAutoimmuneHepatitisGroup,IAIHG）于年制定了AIH描述性诊断标准和诊断积分系统，并于年修订了AIH评分系统。又于年发表了简化的AIH评分系统[4]，更便于临床应用。AIH的治疗目标[5]是停药后能够长期维持缓解状态即临床症状缓解，生化指标正常(AST或ALT，γ-球蛋白，IgG正常），组织学正常，无严重不良反应。根据自身免疫性肝炎诊治专家共识（年）[6]所有活动性AIH患者均应接受免疫抑制治疗，中度以上炎症活动的AIH患者（血清转氨酶水平3ULN、IgG1.5ULN），急性（ALT和/或AST超过正常上限10倍）甚至重症（伴出凝血异常INR1.5）应及时启动免疫抑制治疗，并可根据疾病活动度调整治疗方案和药物剂量。对于老年人轻微炎症活动则需评估利益与风险。AIH的治疗一般优先推荐泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤治疗方案，泼尼松（龙）可快速诱导缓解症状、促进血清转氨酶和IgG水平的复常，而硫唑嘌呤维持缓解的作用需6-8周才能达到最佳，联合治疗可显著减少泼尼松（龙）剂量及其副作用[6]，亦可单独使用泼尼松（龙）治疗，但联合治疗疗效优于单独治疗[7]。欧洲肝病学会AIH指南首次建议在使用泼尼松（龙）2周出现显著生化应答后再加用硫唑嘌呤[8]。泼尼松（龙）单药治疗和联合治疗在初始和复发的诱导缓解中均有效，而维持治疗中联合治疗或硫唑嘌呤单药治疗组的疗效优于泼尼松（龙）单药治疗[7]。某研究[9]把患者分为两组，Ⅰ组（32例）服用泼尼松（龙）30mg/d,Ⅱ组（39例）起始剂量40mg/d,后逐渐减少，3个月后，Ⅱ组生化反应率明显高于Ⅰ组（69.2%vs.43.8%，P=0.），提示泼尼松（龙）初始剂量40mg/d，后期逐渐减少剂量能诱导早期生化反应。硫唑嘌呤的单药使用获益不明显，故单药不作为治疗AIH的首选药物，同时联合方案的副作用也更少[10]。有研究[11]回顾性分析了例有暴发性肝衰竭的成年患者，其中40例(26%)的爆发性AIH患者，结果显示在治疗的患者中，高MELD评分和3个或以上的脑病评分与皮质类固醇的失败相关。提示皮质类固醇可能可以降低肝性脑病的发生。但对于泼尼松（龙）治疗不能耐受的患者，布地奈德（Budesonide）可作为替代药物。德国一项研究[12],对60例最初使用泼尼松（龙）治疗的患者，转入布地奈德治疗后的疗效进行评估，结果经过6个月的布地奈德治疗后，55%的患者检测到生化反应，12个月后为70%，24个月后67%。并对其中15例布地奈德治疗开始时骨质减少的患者进行了随访，发现24个月的布地奈德治疗后，6例患者骨密度改善，8例患者保持稳定，1例患者病情恶化。证实布地奈德治疗价值超过泼尼松（龙），且副作用较小。WoynarowskiM1[13]等对年龄9-17岁的46名AIH患者进行了为期6个月的前瞻性研究，评价布地奈德以及泼尼松（龙）的疗效，二组均联合硫唑嘌呤，结果发现布地奈德组19例患者中的3例（16%）完全应答，泼尼松（龙）组27例中的4例（15%）应答一致，差异无统计学意义。6个月后，得到生化缓解的患者布地奈德组6例（32%），泼尼松组9例（33%）；没有类固醇特异性的副作用，布地奈德组10例（53%)，泼尼松（龙）组10例（37%）。结果提示口服布地奈德与硫唑嘌呤可以诱导和维持小儿AIH的缓解，并可作为泼尼松（龙）的替代疗法，这种疗法会减少副作用。由于布地奈德与泼尼松（龙）一样作用于激素受体，因此，不推荐用于传统激素无应答的病例。在肝硬化门脉侧支循环开放患者中，布地奈德可通过侧支循环直接进入体循环而失去首过效应的优势，同时还可能有增加门脉血栓形成的风险。因此，布地奈德不宜在肝硬化患者中应用[6]。一般情况下，患者对标准治疗方案反应较好，大部分会得到缓解，但仍有约20%的患者对不应答。在标准治疗效果不佳患者中吗替麦考酚酯（MMF）是应用最多的替代免疫抑制剂。目前也将泼尼松（龙）联合MMF作为AIH的一线治疗，其生化应答在治疗开始后的3个月内。88%的患者出现完全生化应答（即血清生化和血清IgG水平恢复正常），12%的患者出现部分生化应答[14]。在不能耐受硫唑嘌呤治疗的患者中也具有补救治疗作用，但对于硫唑嘌呤无应答的患者中MMF的疗效也较差[15]。最新研究显示，某些生物制剂如抗CD20单克隆抗体利妥昔可能对常规治疗失败或不能达到缓解的AIH患者有效，有研究[16]对6例泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤治疗失败的AIH患者，在2周内接受了2组利妥昔单抗mg的治疗，并随访72周，24周后患者谷丙转氨酶(ALT)水平有显著降低(P=0.03)，免疫球蛋白G（IgG）水平下降(P=0.)，结果初步表明利妥昔单抗是安全的，耐受性良好，并导致耐药AIH的生化改善。除吗替麦考酚酯（MMF）、抗CD20单克隆抗体利妥昔外，也有环孢素A、他克莫司、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子等治疗难治性AIH的报道。AIH的发病中医认为其与湿、热，瘀，虚有关。上海的一项随机单盲试验[17]对45例AIH患者使用调免Ⅰ号（方含生地黄，赤芍药，黄芪，川芎，当归，垂盆草）联合熊去氧胆酸胶囊（UDCA）治疗，并以15例泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤及UDCA为对照，结果显示6个月及12个月的治疗后，治疗组在改善患者乏力、口干、月经失调等方面优于对照组(P0.05或P0.01)，6个月后，治疗组临床总有效率75%，与对照组73.3%相仿(P0.05)，12个月后，两组总有效率分别达到77.8%和80.0%，差异无明显统计学意义（P0.05），说明中医中药的运用能更好的改善患者的症状体征，提高生存质量。王艳丽[18]等将66例AIH患者随机分为治疗组（35例）和对照组（31例），治疗组给予健脾调肝方（方含黄芪，白术，茯苓，薏苡仁，白芍，生地，郁金，佛手，生甘草，柴胡）联合泼尼松（龙），对照组仅给予泼尼松（龙），治疗后患者ALT，AST，TBIL，IgG均较治疗前明显改善(P0.05)，治疗组总有效率明显提高，与对照组相比有统计学意义（P0.05），且不良反应较小，说明中医中药的使用能减轻泼尼松（龙）的副反应，且提高其应答率。张红星等[19]对临床60例患者进行随机对照试验，对照组泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤和甘草酸二按肠溶胶囊，治疗组加用滋补肝肾方（方含生地，山药，山茱萸，白芍，当归，女贞子，旱莲草，牡丹皮，丹参，茵陈，垂盆草，甘草），3个月后治疗组总有效率为93.33%，明显优于对照组(P0.05)，治疗后ALP、TBIL、AST、GGT组间比较，治疗组明显优于对照组(P0.01)。综上所述，中西医结合治疗能够减轻西药副作用，提高治疗效果，提高生存质量，延缓疾病进展，是临床治疗AIH的选择之一。2PBCPBC既往称为原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC），是一种慢性进展的自身免疫性肝病[20]，有发展为肝硬化的风险。发病机制尚不清楚，其发生的风险与环境，遗传，自身免疫等因素密切相关，其发病率与性别有关，多见于女性。其特征是肝小叶汇管区淋巴细胞浸润，小胆管炎症和破坏，血清抗线粒体抗体（AMA）阳性。疲乏和瘙痒是其主要症状。根据年欧洲肝病学会PBC诊疗指南，患者满足如下3条标准中的至少2条即可诊断PBC[21]：(1)AMA滴度1:40；(2)碱性磷酸酶(alkalinephosphataseAKP)2倍正常值上限(upperlimitofnormalULN)或γ谷氨酰转肽酶(gammaglutamyltranspeptidaseGGT)5ULN；(3)肝组织见非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏。和以下3个特点中的2个：(1)谷丙转氨酶（ALT）5ULN；（2）IgG水平2ULN或平滑肌自动抗体阳性；（3）中重度肝炎。熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid,UDCA)是目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准针对PBC患者进行治疗的首选药物。口服UDCA的疗效已经被广泛研究，它是美国肝脏疾病协会(AASLD)和EASL指南的推荐药物。PBC患者一旦出现肝功能异常就应立即给予UDCA治疗，推荐剂量为13-15mg/(kg·d)，疗程至少2年。有研究[22]表明，增大UDCA的剂量并不能增进对UDCA应答不佳患者的疗效，但也有持反对意见，提出用大剂量UDCA可以治疗常规剂量应答不佳患者。我们临床运用中发现UDCA的疗效和剂量还是存在一定的量效关系。Quarneti[23]等的研究表明，PBC疲乏与瘙痒出现越早，其进展为肝硬化的几率越大，对UDCA的应答也越差。一项纳入例PBC患者的前瞻性实验[24]显示，UDCA可以显著提高早期PBC患者的生存率，患者1、5、10年的生存率在不进行肝移植的情况下分别是99.7%、87%和71%。一项随机对照临床试验共计例PBC患者的Meta分析[25]显示，UDCA可以显著降低患者对肝移植的需求（OR=0.65，P=0.01）,而且可以有效降低患者病死率（OR=0.75，P=0.05）。总之，UDCA可改善肝生化指标，延缓组织学进展，延缓门静脉高压的发生，延后肝移植的时间[24]。UDCA作为治疗PBC的唯一有效药物，长期在临床使用疗效确切，但还是有约40%的PBC患者对UDCA不完全应答。年欧洲肝病学会PBC诊疗指南建议，奥贝胆酸（OCA）联合UDCA可用于对UDCA应答不佳的PBC患者，或者作为单药治疗对UDCA不耐受的PBC患者。一项国际多中心RCT[26]显示，OCA可明显改善PBC患者的ALP、GGT和转氨酶水平。Hirschfield[26]等的Ⅱ期临床实验中,对例PBC患者的研究中，评估了OCA对UDCA应答不佳PBC患者的疗效和安全性，发现OCA能明显改善PBC患者的生化指标。Silveira[27]等的研究中显示，OCA能使UDCA应答不佳PBC患者血清AKP较基线下降40%。对于应答不佳的PBC患者，除UBCA联合OCA外，近年来已经有多项研究评估了贝特类药物联合UDCA治疗对UDCA应答不佳的PBC患者的疗效。在日本的一项[28]研究中，19例对UDCA(mg/d)单药治疗呈现不完全应答的患者予苯扎贝特(mg/d)联合UDCA(mg/d)治疗3个月。3个月后，与UDCA单药治疗组相比，联合治疗组的生化指标（ALT、GGT、ALP和IgM）进一步降低。最近，一项非双盲的前瞻性随机对照研究[29]报道，接受UDCA和苯扎贝特联合治疗(~个月)的27例PBC患者血清ALP水平、梅奥风险评分显著降低。贝特类药物治疗PBC的疗效与安全性仍需大样本、多中心临床试验验证。目前，苯扎贝特的Ⅲ期临床试验(NCT04731)已完成，但结果尚未发表。虽然糖皮质激素有广泛的抗炎作用，可以改善PBC患者的生化指标，但目前尚无研究表明糖皮质激素联合UDCA治疗PBC的疗效优于UDCA单药，加上糖皮质激素副作用大，主流观点认为PBC患者治疗时不应加用糖皮质激素。有重叠综合征的患者，单纯应用UDCA不能应答时，通常需要糖皮质激素联合治疗[30]。中西医结合治疗在PBC的应用，能改善患者的生存质量，提高UDCA的治疗效果。任方元[31]将70例PBC患者进行随机对照实验，对照组35例口服优思弗治疗，治疗组35例在对照组的基础上加用中药治疗，24周后，治疗组总有效率明显高于对照组(P0.05)，2组生化和肝纤维化指标均较治疗前明显改善(P0.05)，且治疗组改善情况较对照组更加明显(P0.05)，患者乏力、腹胀、厌食、皮肤瘙痒等症状改善治疗组疗效优于对照组（P0.05）；刘进国等[32]将64随机分为观察组和对照组各32例，给予对照组丁二磺酸腺苷蛋氨酸和UDCA治疗，观察组在对照组治疗的基础上给予复方鳖甲软肝片治疗，治疗24w后，观察组血清ALT、AST、TBIL、HA、LN、PC-III和IV-C水平明显低于对照组（P0.05），患者生活质量评分显著提高（P0.05）。杨磊[33]等对临床78例患者进行随机对照试验发现养阴通络汤（方含白芍、西洋参、赤芍、丹参、五味子、桃仁、女贞子、旱莲草、炙甘草）联合UDCA治疗，12周后治疗组总反应率为89.74%，明显优于UDCA对照组(P0.05)，ALP、TBIL、AST、GGT组间比较，治疗组明显优于对照组(P0.05)，提示中西医结合治疗能够明显改善PBC肝功能，减缓肝纤维化进程，调节血清细胞因子水平。刘蒲芳[34]等运用当归芍药汤(赤芍、丹参、茵陈篙、枸杞、当归、广郁金、茯苓、白术、地龙、炙鳖甲、大枣)联合UDCA治疗例PBC，对照组62例给予UDCA治疗，研究组62例给予当归芍药汤联合UDCA治疗，3个月后2组中医症状积分均较治疗前显著降低(P0.05)，且研究组显著低于对照组(P0.05)，研究组临床治疗总有效率显著高于对照组(P0.05)，2组血清碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)、总胆红素(TBIL)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)等水平均较治疗前显著降低(P0.05)，且研究组均显著低于对照组(P0.05)。由此可见，中西医结合治疗不仅能很好改善PBC的乏力、黄疸、瘙痒等症状，同时可以提高UDCA的应答率。3PSC原发性硬化性胆管炎（PSC）发病机制尚不明确，是一种罕见的、病因不明的，以肝内和(或)肝外胆管炎症、纤维化和管腔狭窄为特征的慢性胆汁淤积性肝病。能够引起肝纤维化、肝硬化甚至是肝癌。目前对PSC尚无有效的治疗方案，主要以药物治疗和内镜治疗为主。经皮胆道造影、经皮支架置入治疗、外科治疗及肝移植等也为PSC的治疗手段。UDCA可改善PSC患者的生化指标和症状，但不能改善患者的生存率及发生肝癌的风险，对于成年PSC患者，不主张采用UDCA治疗[35]。内镜及外科治疗缓解胆汁淤积和改善生化指标效果显著，对患者生存期无明显改善，易诱发胆管癌[36]。终末期PSC的唯一有效治疗方法仍然是肝移植，术后5年生存率接近80%。PSC的症状与“黄疸”类似，临床上若出现以下情况可采用中医药治疗：通常为弥漫性胆管硬化发展者；手术前改善全身情况和肝脏功能；手术后用以巩固疗效；激素治疗副作用大，不能接受者；可作为综合治疗措施。4结语西药对于治疗自身免疫性肝病中的AIH以及PBC患者疗效确切，但在运用过程中存在一定的副作用，和应答不佳的情况，中西医结合治疗能使患者在获得更好的治疗效果，提高西药应答率的同时，可以减少西药的副作用，更好改善患者的生存质量以及延长生存时间，但尚缺大样本、多中心的研究结果，有待进一步研究。[参考文献]略

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