年北京风湿年会听课笔记

演讲者：医院董凌莉教授

整理：北医三院柴静

米库利兹病与IgG4相关性疾病

干燥综合征（SS）与米库利兹病（MD）的最初病例报道非常巧合，均在19世纪80年代。由于历史原因，两者概念“分而又合”混淆了许久。年Morgan和Castlman认为MD为SS的一种特殊亚型。而铃木等在年报道了1例SS患者血清IgG4显著升高，且对激素反应好。年Tsubota同Fujita等研究者从多个层面提示，MD可能和SS不是一类疾病。年Masaki及Dong等人指出IgG4相关性多脏器淋巴细胞增生性疾病（IgG4+MOLPS）是一种不属于SS的疾病。该研究表明IgG4阳性的MD与SS有在临床表现上存在很多不同点，如下表所示：

眼干

口干

关节痛

过敏性鼻炎

支气管哮喘

自身免疫性胰腺炎

间质性肾炎

间质性肺炎

IgG4+MD

（n=64）

32.8%

21

37.5%

24

15.6%

10

40.6%

26

14.1%

9

17.2%

11

17.2%

11

9.4%

6

典型SS

（n=31）

93.5%

21

87.1

27

48.4%

15

6.5%

2

3.2%

1

0%

0

6.5%

2

32.3%

10

P＜0.05；P＜0.01

此外，IgG4+MOLPS与SS在实验室指标方面也存在差异：IgG4+MOLPSANA、SSA、SSB阳性率明显低于SS，其IgG亚型以IgG1及IgG4升高为主，而SS以IgG1为主，IgG4+MOLPSIgE也明显升高。P＜0.05；P＜0.01

自身免疫性胰腺炎与IgG4相关性疾病历史

相对于MD，自年法国的Sarles报道了1例特殊的胰腺炎病例（伴有高免疫球蛋白血症，胰腺疾病有淋巴细胞及浆细胞浸润）之后，人们在自身免疫性胰腺炎（AIP）的认知，定义方面，以及意识到其与IgG4相关性的进程上似乎更顺利些。年Hamano等人检测了例患者的血清IgG4含量，发现硬化性胰腺炎组患者血清IgG4显著增高，并且以mg/dl为cutoff值时，可以十分有效的鉴别胰腺癌，其准确率为97%，特异性为97%，敏感性95%，这项研究发表在新英格兰杂志上。

其他部位受累的IgG4相关性疾病陆续被报道，年Sacki报道了1例累及肾脏的患者，该患者出现左肾肿块及肾小管间质病变的表现。年，Cornell等报道了5例伴肾小管间质病变的自身免疫性胰腺炎患者。年Zen报道了9例IgG4+浆细胞浸润的肺部炎性假瘤患者。年Shrestha等报告6例AIP患者肺组织病变局部中出现显著IgG4+浆细胞浸润。年Zen等指出IgG4相关的肺部病变病理表现多样。年Zen等人发现伴硬化性胆管炎的硬化性胰腺炎患者的胆道病变处出现多量的IgG4阳性浆细胞。年Zen等人发现伴硬化性胆管炎的硬化性胰腺炎患者的胆道病变处出现多量的IgG4阳性浆细胞。年Zen等人的研究将肝脏炎性假瘤在病理上加以区分，其中6例淋巴细胞浆细胞型均出现硬化性胆管炎及IgG4+浆细胞弥漫浸润。

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）的概念提出直接影响了自身免疫性胰腺炎诊断标准的制定。年自身免疫性胰腺炎国际诊断标准共识列出了I型和II型自身免疫性胰腺炎的诊断流程及标准，细化了自身免疫性胰腺炎的诊断分型。IgG4相关的自身免疫性胰腺炎列为1型自身免疫性胰腺炎。

IgG4相关疾病的诊断及治疗

年首次提出了IgG4相关性疾病的概念，并制定诊断标准：

1.临床检查显示单个或多个器官弥散性/局部肿胀；

2.血液检查显示IgG4升高（≥mg/dl）；

3.病理组织学检查：淋巴细胞和浆细胞浸润和纤维化；IgG4+/IgG+细胞＞40%或＞10个IgG4+浆细胞/HPF

（*明确诊断：1+2+3；*可能诊断：1+3*疑似诊断：1+25）

年5月国际病理学界发表了IgG4-RD病理表现的诊断共识。主要包括以下内容：（1）诊断IgG4-RD主要依赖其组织病理学特征，次要标准是其组织内的IgC4阳性细胞计数及IgC4阳性/IgG阳性细胞比例。（2）IgG4组织病理特征包括以下3个方面：①大量淋巴浆细胞浸润；②纤维化，特征性的形态为席纹状；③闭塞性静脉炎。（3）IgG4阳性细胞计数的阳性界点：因为诊断时器官的纤维化程度不同（如腹膜后纤维化），故难以选择统一的阳性界点作为标准。IgG4+/IgG+细胞比例＞40%是IgG4-RD诊断的必要条件，但不能作为充分条件（如图1所示）。

由于感染、肿瘤可模拟IgG4升高，因此血清IgG4水平＞1.35g/L特异性并不高，年有学者提出测外周血流式检测浆母细胞（CD19+CD20-CD38+CD27+）比例，年提出IgG4/IgGRNA比率5%,其特异性可达到99%。

年首个《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际共识指南》指出对于无症状的患有局灶胰腺增大，轻度下颌下腺肿大或淋巴结病者可观察，而主动脉炎、腹膜后纤维化、近端胆道狭窄、硬脑膜炎、胰腺增大、心包炎患者需立刻治疗。高度纤维化病变需手术治疗。

（图1）

目前IgG4相关性疾病的治疗主要包括激素、激素+免疫抑制剂，生物制剂B细胞靶向治疗及靶向T细胞治疗。目前研究认为激素冲击治疗对于弥漫性胰腺肿大的患者优于口服激素治疗。而加用免疫抑制剂并不能该改善患者预后。年一项利妥昔单抗的前瞻性临床试验提示即使没有协同糖皮质激素治疗，利妥昔单抗对于IgG4相关性疾病仍然有效。XmAb能有抑制B细胞的活化与分化，而非将B细胞清除，目前正在进行II期临床试验。阿巴西普可抑制T细胞活化，已被批准用于类风湿关节炎治疗，有报道阿巴西普可治疗利妥昔单抗治疗无效的IgG4相关性疾病。Elotuzumab及AMG-可分别通过作用于SLAM-7及Tfh细胞抑制T-B相互作用，可能用于IgG4相关疾病的治疗，但是目前缺乏相关研究。

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