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名家论道心脏死亡供肝受体肝移植术后胆
尽管目前DCD肝移植在手术技巧以及围手术期的处理已基本成熟，但是其术后胆道并发症仍难以完全避免。DCD肝移植术后胆道并发症指具有临床表现（发热、黄疸、腹痛、胆红素升高、肝酶谱异常）且有影像学依据，一般需行药物、介入或手术治疗的一系列临床胆道综合征，如胆瘘、胆道出血、胆道狭窄、胆道结石及胆道感染等。
肝移植术后胆道并发症影响胆道的正常功能，继而影响移植肝脏的功能，严重时可造成移植物无功能和受体死亡。近期，来自6项研究容纳例肝移植患者的Meta分析表明：与脑死亡供体(donationafterbraindeath,DBD)肝移植相比，DCD肝移植术后具有更高的胆道并发症发生率（9.70%vs25.08%，风险比为2.50，P＜0.）。DCD肝移植除具备DBD肝移植胆道并发症的高危因素外，尚有其特有的诸多危险因素，如供体重症监护病房（ICU）入住时间、捐献前的低血压或大剂量升压药物应用、DCD捐献原因、功能性热缺血时间等因素。因此，探讨DCD供肝移植后胆道并发症的危险因素，对于预防其术后胆道并发症，进而改善DCD肝移植的远期治疗效果是十分必要的。
危险因素分析术后胆道并发症的危险因素较多，贯穿整个DCD肝移植过程。主要集中在手术技术、供体危险因素、器官保存液种类、缺血性因素、免疫相关性因素（急慢性排斥反应、ABO血型不相容）、感染因素如巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染、受体原发病等。
手术技术因素1胆道重建方式DCD肝移植手术的胆道重建方式主要有胆总管-胆总管端端吻合术和胆总管-空肠R-Y吻合术两种方式，目前多采用前者，主要在于其术后胆道并发症较少。前者保留了胆道的正常生理解剖结构，手术时间短，并因保留了扩约肌可有效避免肠液反流引发的反流性胆管炎；而胆总管空肠吻合改变了胆汁的排泄途径，可引起胆汁反流、胆道感染等并发症。一项来自9个研究、容纳例肝移植患者的Meta分析表明，两种吻合方式术后胆管狭窄发生率差异无统计学意义［比值比（OR）=1.06，P=0.80］，吻合口狭窄发生率差异亦无统计学意义（OR=1.18，P=0.67），而胆总管空肠吻合术后逆行性胆管炎的发生率明显升高（OR=2.91，P=0.02）。
2T型管放置对于肝移植术中是否放置T管一直存在争议。支持者认为放置T管的优点是直观观察胆汁的质量，易于胆管造影，了解胆道情况、吻合口支撑作用和降低吻合口狭窄；反对者认为术中放置T管延长手术时间，增加患者痛苦，提高胆瘘发生，且可引起胆道炎症发生。一项纳入6项研究包含例肝移植患者的Meta分析表明，肝移植术中放入T管，并未改变肝移植术后胆道并发症的发生率（OR=1.13,P=0.42）；然而，进一步详细分析结果表明肝移植术中留置T管可降低胆道狭窄的发病率（OR=0.35,P=0.），但却增加了肝移植术后胆管炎发生率（OR=2.58,P=0）。这显示术中是否留置T管的争议目前尚未有定论。
供体危险因素1供体年龄一项容纳例肝移植患者的临床研究表明，供体年龄增加（＞45岁vs＜45岁）并不是肝移植术后胆道并发症的危险因素（P=0.）。另一项来自5个临床病例对照研究、容纳例肝移植患者的Meta分析也表明供体年龄并不是肝移植术后胆道并发症的高危因素。然而，另一项来自比利时、容纳58例DCD肝移植的研究结果表明，供体高龄(＞50岁)是肝移植术后胆道并发症的高危因素（风险比为1.84，P=0.）。这一结果与上述循证医学证据不相符，故高龄DCD供体是否增加肝移植术后胆道并发症尚有待更多的研究来证明。
2供体脂肪肝DCD供肝脂肪变性程度判断主要依靠取肝人员的肉眼判断和病理检查，根据供体的BMI可大致估计肝脏是否有脂肪变性。一项包含例肝移植患者的临床研究，其多因素分析结果表明：轻中度脂肪变性（20%～40%）是肝移植术后缺血性胆道并发症发生的独立危险因素（OR=738,P＜0.）。然而，供肝脂肪变性是否增加肝移植术后其他类型的胆道并发症发生率，尚无更多的临床研究。此外，该研究也表明，BMI＞25kg/m^2并不是DCD肝移植术后胆道并发症的危险因素（风险比为1.26，P=0.）。
3供体糖尿病一项来自美国容纳例肝移植患者的回顾性研究表明，其中发生胆道并发症的患者有例，而发生胆道并发症患者的糖尿病患病比率为10.8%、未发生胆道并发症患者的糖尿病患病比率为8.0%，两者差异有统计学意义（P＜0.05），表明供体患有糖尿病是肝移植术后胆道并发症的危险因素之一。
4血管升压药一项容纳19例DCD肝移植的临床研究，其中未使用升压药物组6例、使用升压药物组13例，两组移植术后均未发生胆道并发症。另一项来自国内、容纳例DCD肝移植受者的研究表明，使用升压药物供者，其受者术后胆道并发症的发生率为25%（23/92)；未使用升压药物供者，受者胆道并发症发生率为5.88%（1/17)，两组移植术后胆道并发症差异无统计学意义（P=0.），但有升高的趋势。鉴于以上研究纳入病例数较少，故尚不能断定移植前应用升压药物可增加移植术后胆道并发症的发生率。
5ICU入住时间DCD供者在ICU的时间过长可导致全身感染、全身炎症反应综合征发生率增加，甚至于可继发多器官功能衰竭等。有研究结果表明ICU入住时间短的DCD供者，其肝移植后受者胆道并发症发生率较低（OR=0.84，P=0）。另一项国外研究表明，ICU不是DCD肝移植术后胆道并发症的高危因素（风险比为115，P=0.）。这两项研究结果不一致，因此，不能“有理由”推测ICU入住时间不是DCD肝移植术后胆道并发症的高危因素。
6死亡原因一项来自国内、容纳例DCD肝移植受者的研究表明，死亡原因分类（外伤、脑血管意外及窒息）与移植后胆道并发症发生率之间无明显相关性（OR=0.47，P=0.）。另一项国外研究表明，死亡原因并不是DCD肝移植术后胆道并发症的高危因素（P=0.）。因此，尚不能认为DCD供者死亡原因与肝移植术后胆道并发症发生成密切相关性。
器官保存液一项容纳35例DCD肝移植的病例对照研究表明：与UW器官保存液组（18例）相比，使用HTK保存液组（17例）移植术后胆道并发症明显增加，两组胆道并发症发生率差异有统计学意义（P=0.）。而另一项来自美国、容纳58例DCD肝移植（应用HTK液组38例、应用UW液组20例）对照研究的多因素分析结果表明，HTK保存液并不是DCD肝移植术后胆道并发症的高危因素（风险比为1.13，P=0.45）。
缺血性因素由于胆管系统的血供来自肝动脉，故肝动脉或胆管周围血管丛的血运异常都将会导致胆道系统的缺血性损伤。因而，从供肝切取到植入受者过程中，胆管系统需经历热缺血损伤、冷缺血损伤、二次热缺血损伤等。
1供肝热缺血取供肝时，供体心脏停止到开始冷灌注过程的时间称为热缺血时间，热缺血损伤是DCD肝移植所特有的。DCD移植术后胆道并发症明显高于DBD肝移植供体，间接证明供肝热缺血增加了移植后胆道并发症发生风险。一项容纳例DCD肝移植受体术后胆道并发症的多因素分析结果显示，热缺血时间＜9min的胆道并发症发生率为11.54%，＞9min的为31.58%，热缺血时间延长是受者术后胆道并发症的独立危险因素（OR=1.,P=0.）。
2供肝冷缺血供肝开始冷灌注至开放门静脉及腔静脉血流的时间称为冷缺血时间。Sanchez-Urdazpal等研究表明用UW液保存供肝过程中，若冷缺血时间＜11h，胆道狭窄率为2.0%；冷缺血时间＞11h，则升高至35.0%。此外，也有后续研究表明胆道并发症的发生率随着冷缺血时间的延长而增加。
3二次热缺血损伤在移植过程中，通常在门静脉复流后重建动脉，这就导致移植物胆管需要再次经历热缺血过程，加重胆管内皮损伤。Adani等对肝移植过程中血流开放顺序进行分析（先后开放组19例，同时开放组29例），门静脉、肝动脉先后复流组患者胆道并发症的发生率为26%，而两者同时复流者的发生率为0，其结果表明门静脉-肝动脉同时复流可减少胆道并发症的发生。
免疫相关性因素1急慢性排斥反应急性排斥反应是胆道并发症的独立危险因素之一。其机制可能是细胞毒性T淋巴细胞对胆管上皮细胞的直接攻击损害，以及对胆管周围血管的损害导致胆管缺血性损伤；而慢性排斥反应则可引起肝动脉二、三级分支慢性闭塞性改变，导致胆道周围血管丛的阻塞引起胆道缺血。控制排斥反应主要依赖免疫抑制剂，抗增殖药类免疫抑制剂如西罗莫司，可抑制纤维组织增生、胆管上皮细胞增生和血管生成，延迟胆管吻合口的愈合，从而增加胆道并发症的发生率。
2ABO血型不相容理论上讲，ABO血型不合的肝移植，受者体内的抗体引发单器官弥散性血管内凝血，破坏胆道系统周围循环血供，导致胆管局灶性坏死，引起胆管狭窄、闭塞、消失等。然而，国内一篇Meta分析显示，ABO血型不相容并不是肝移植术后胆道并发症的独立危险因素(风险比为4.08）。就DCD肝移植而言，国内一项容纳例DCD肝移植的研究中，ABO血型不相符19例，其胆道并发症发生率为3/19，ABO血型相符90例，胆道并发症发生率为21/90，两组间胆道并发症差异无统计学意义（P=0.）。因而，推测ABO血型不相容并没有显著增加DCD肝移植术后胆道并发症风险；故在紧急情况下，ABO血型不相容供肝不失为挽救生命的有效方法。
CMV感染CMV可引起胃肠道发生溃疡和黏膜出血。有文献报道称同非CMV感染肝移植患者相比，CMV感染者胆道并发症发生率明显升高（P＜0.05）。胆管上皮细胞表达黏附分子和主要组织相容性复合体抗原急性排斥反应导致人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）Ⅰ类抗原分子过度表达，促使CMV进入细胞内；各种CMV蛋白可使细胞表面HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原表达增加，诱发排斥反应，造成胆管损伤；CMV抗原是自身抗原的类似物，机体能将同种抗原识别为“非自身抗原”进行攻击；CMV感染还可以引起移植后的血管硬化、狭窄或者血栓形成，当累及肝动脉时可继发胆道的供血不良，间接损害胆管导致狭窄或胆漏。
受体原发病原发性硬化性胆管炎（primarysclerosisingcholangitis,PSC）患者移植后胆道并发症发生的风险明显增加。一项研究报道39例PSC患者行肝移植，其术后PSC复发17例（复发率为43.6%）。然而，PSC受体进行肝移植后胆道并发症增加的具体机制尚不明确，可能是由于受体胆道受到自身免疫系统攻击损伤而影响胆管吻合口的愈合。
本文摘自：吕国悦.心脏死亡供肝受体肝移植术后胆道并发症的危险因素探讨［J］.临床肝胆病杂志,,31(12):-.
来源：临床肝胆病杂志
