BLOOD胃肠道的移植物抗宿主病

急性移植物抗宿主病（GVHD）是医源性全身性疾病，主要影响胃肠道粘膜、小胆管、肝细胞、皮肤、肺脏和肾脏，现有治疗手段从以往的千篇一律已逐步向个体化治疗发展，美国McDonald教授近期在BLOOD杂志上发表文章，通过3份病例介绍了急性GVHD的临床表现、诊断、各种症状产生的原因、初始治疗流程、初始治疗失败后的治疗，同时描述了什么是无效治疗。

1.病情介绍

患者接受了清髓异基因移植，植入效果好，食欲不错，但在移植后15天出现厌食、呕吐胆汁，27天出现稀便，止吐治疗能减轻呕吐，但对其它症状无效，35天时行食管胃十二指肠镜检查发现胃窦粘膜明显水肿、近幽门处片状红斑，直肠乙状结肠镜显示粘膜外观正常，粪检和粘膜活检病毒阴性，组织学结果显示幽门区腺体非特异性炎症。未行特殊治疗，症状持续存在。

2.讨论

GVHD的治疗具有一定风险，因此需要明确诊断GVHD，诊断时应联合多个指标：高度发生GVHD可能；无感染证据；体格检查、肠道影像学和肠粘膜内镜检查结果一致；肠道陷窝和小胆管典型的组织学改变。

单独组织学改变并不是诊断GVHD的金标准，因为可能存在取材不佳、GVHD相关异常不均匀分布、肠道/肝脏GVHD早期缺乏组织学异常。此外肠粘膜内镜表现联合胃肠道影像学改变对诊断肠道GVHD的意义超过了活检，粘膜组织学改变可作为其它检查的补充。

上世纪70年代，只认识到腹泻和腹痛是肠道GVHD的症状，到90年代有80%的患者在移植20天后出现食欲不振或厌食、恶心呕吐，没有腹泻，经活检证实存在上消化道GVHD。GVHD的患者虽然可以坚持进食，但他们少有饥饿感，不能从进食中获取愉悦感。

如果GVHD累及小肠和结肠则称作下消化道GVHD。如果腹泻量＞1L/d，说明回肠液体重吸收障碍，GVHD时腹泻量增加的其它原因还包括刷状缘二糖酶减少、回肠胆盐重吸收障碍、使用胃动素兴奋剂他克莫司、肠道细菌缺乏导致碳水化合物吸收异常等。

GVHD腹泻物中的蛋白含量增加，有时会出现丝状沉淀物。肠道蛋白丢失发生在症状出现之前，提示蛋白丢失与粘膜紧密连接受损有关，并非粘膜溃疡出血导致蛋白直接丢失。血清白蛋白降低≥0.5g/dL时预示下消化道GVHD。

下消化道GVHD引起的疼痛与肠腔液体潴留致腹胀和肠壁水肿有关，使用μ兴奋剂鸦片和抗胆碱药会加重症状，上述药物还会产生假性梗阻。上消化道GVHD无蛋白丢失表现、无黄疸或高容积腹泻时预后明显好于下消化道GVHD。

与上消化道GVHD表现相似的常见病因（表1）。McDonald教授对移植后20天持续食欲不振、恶心、呕吐、厌食的患者都要进行内镜检查，特别是具有CMV感染风险的患者。上消化道GVHD很少自发缓解，因此应进行干预。

表1与胃肠道GVHD临床表现相似的疾病

上消化道GVHD

导致恶心的药物

预处理残留作用（＜20天）

疱疹病毒感染

幽门螺杆菌感染伴溃疡

颅内压力增高

蜂窝组织性胃炎

下消化道GVHD

预处理残留作用（＜20天）

病毒感染

细菌感染

寄生虫感染

药物作用

肝脏GVHD

早期黄疸

胆汁淤积性

肝细胞性

慢性感染性胆管炎

慢性感染性胆管炎

肝炎病毒感染

药物诱导的肝损伤（DILI）

胆管阻塞

其它病毒感染

OS残留作用

DII

DILI

乏氧性肝炎

McDonald教授所在医疗中心，近期例出现1-4期肠道GVHD的移植患者分别为84%、7%、6%和3%，大部分1期肠道GVHD患者表现为上消化道症状。还有～10%的自体移植患者也会出现上消化道GVHD表现，McDonald教授倾向于对此类患者在移植后25天再行内镜检查，特别是高剂量马法兰处理的多发性骨髓瘤移植患者，因为这类患者的粘膜损害需要更长时间才能恢复。

异基因移植患者出现腹泻-腹痛时需要鉴别的疾病并不多（表1）。当预先分析发生GVHD可能性高、存在皮肤GVHD、CMV感染可能性低且肠道感染检查阴性时，并不一定需要活检进一步证实GVHD。对高危或极高危发生GVHD的患者，McDonald教授更愿意进行内镜检查和组织活检寻找GVHD证据（图1），尤其在疾病起始阶段未进行内镜和活检且初始治疗失败时。

图1根据GVHD相关死亡率划分的三类需要不同初始治疗的患者

内镜活检和粪检可以排除感染，并能发现具有预后作用的GVHD变化（表2）。上消化道GVHD时粘膜水肿较组织学改变更显著，严重病例可表现为粘膜红斑、脆性增加、幽门区腺体破坏，伴有胃内胆汁和食物潴留。十二指肠可能会有相似的变化，严重病例肠道甚至会变得光秃秃的。

McDonald教授通常在红斑、损害和溃疡处取4-6块活检，在幽门区腺体加取4-6块活检，同时送检病毒培养，活检组织要平展置入固定液。

陷窝基底部的组织学特征包括上皮细胞凋亡、见不到上皮细胞和陷窝、可见染色质残骸（表2）。上消化道GVHD组织学假阳性率很高，病理医师经常看不到内镜医师看到的粘膜水肿、红斑和脆性增加。虽然已有内镜和组织改变分级系统，但只有最严重的表现才具有预测作用（表2）。

表2预示严重胃肠道GVHD的指标

为了更好的评估腹泻-腹痛，McDonald教授甚至对只有腹泻的患者也进行内镜检查，除非胃十二指肠GVHD已十分显著，McDonald教授同时也对直肠乙状结肠粘膜进行活检，即便粘膜看起来正常。有时盲肠/回肠的活检结果阳性率高于胃/十二指肠/直肠乙状结肠活检。

溃疡并不是GVHD的特征表现，但如果缺乏感染证据，则GVHD是最可能的诊断，特别是看到凋亡的陷窝细胞时。组织学检查存在假阳性，如预处理毒性后遗作用、感染、抗病毒药物毒性等。随着消化道病原体分子检查进展，大大减少了活检组织的免疫组化（IHC）检查，但通过IHC方法可以发现病毒反应产物从而确诊无症状的病毒感染和粘膜疾病（CMV和腺病毒）。

MRI、CT、PET-CT或微泡超声等影像学检查能发现空肠、回肠和结肠病理改变，微泡超声不但能检测粘膜厚度，还能显示血管病理学改变。病毒感染尤其是CMV感染能产生弥漫性全肠壁水肿，与GVHD很难区分，影像学发现盲肠水肿时，鉴别诊断包括败毒梭菌感染、CMV感染和GVHD，GVHD和CMV感染时影像学可发现肠壁积气和气腹。胶囊内镜能发现不正常粘膜改变，但无法鉴别原因。

3.总结

症状、内镜结果和粘膜组织学改变在GVHD时常常会相互矛盾，如果已有证据支持GVHD诊断，就应开始治疗。

1.病情介绍

患者接受HLA相合同胞异基因移植后44天出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻，腹泻最大量可达mL/d，粪便检查难辨梭状芽胞杆菌阳性，其它病原体阴性。内镜见胃窦、十二指肠、直肠乙状结肠粘膜水肿、红斑，组织学显示陷窝细胞凋亡，结肠中性粒细胞浸润，口服万古霉素治疗腹泻仍持续不止。

2.讨论

疱疹病毒、幽门螺杆菌和非甾体抗炎药都可引起溃疡，导致上消化道GVHD诊断困难。IHC检查病毒抗原对明确GVHD合并感染更具优势，药物引起的恶心若同时伴有高剂量预处理后遗作用导致的病理改变，同GVHD很难区分。当患者出现腹泻和腹痛时，与GVHD同时存在的情况包括预处理后遗作用、感染或是麦考酚酯（MMF）引起的肠道毒性。

一些临床经验对鉴别诊断有帮助：高剂量清髓治疗后～16天上皮开始再生，难辨梭状芽胞杆菌相关腹泻量不会超过1L/d，MMF引起的肠道毒性具有特征性的组织学改变。如果怀疑MMF毒性引起的改变，应转换为毒性较小的麦考酚酸或其它免疫抑制剂治疗。

3.总结

该患每天的腹泻量超过了1L，同时组织学显示了多个位点典型的GVHD改变，这表示GVHD是造成患者症状的主要原因，不进行GVHD治疗会导致更多的粘膜坏死。

1.病情介绍

患者接受减低剂量预处理和异基因移植后52天出现急性肠道GVHD，表现为恶心、厌食、腹泻最大量mL/d，胆红素最高3.6mg/dL，经强的松2mg/kg/d治疗后症状虽然改善，但几次减量都出现症状反复，第天接受ATG治疗，由于白细胞减少、腹泻和厌食持续存在，行内镜检查显示十二指肠和结肠持续溃疡，第天症状几乎没有改善，一般状态评分逐渐下降。

2.讨论

现代移植治疗的矛盾之处在于随着真菌和病毒感染控制的进展，难治性GVHD患者生存时间延长，但患者始终徘徊在死亡边缘，而过去采用高剂量免疫抑制治疗持续GVHD患者时，患者经常于数周内即死于感染。

试图定义进一步治疗是否有效是不可能的，但应该清楚知道严重肠道GVHD、强的松治疗无反应、黄疸、合并危及生命的胃肠道出血的患者时没有生存机会的。对于那些GVHD不严重的患者来说，无法停止治疗也是一件痛苦的事情。McDonald教授认为移植后天计算急性GVHD活动指数可以评估无复发死亡率，对患者个体化治疗有益。

3.总结

这例患者说明了二个问题，首先腹泻最大量和黄疸最高值（GVHD期）不能做为长期免疫抑制治疗的预后指标，其次明确GVHD治疗无效是很困难的事。

编辑：张跃奇

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