临床试验患者招募TDM1对比曲妥

1.试验药物简介

抗体-药物偶联物（ADC，antibody-drugconjugate）主要应用于癌症肿瘤的治疗，是新一代的抗体靶向治疗药物。从结构上，ADC药物由小分子细胞毒性药物、抗体以及偶联抗体和药物的连接键三部分组成，将小分子细胞毒性药物通过化学耦联的方法结合到抗体蛋白上。其中的抗体会特异性识别并引导药物到达表达癌症特异性抗原的癌细胞靶点，并通过细胞内吞效应进入癌细胞。连接键部分在胞内低pH值环境或溶酶体蛋白酶的作用下断裂，释放出小分子细胞毒性药物，从而达到专一性杀死癌细胞而不损伤正常组织细胞的作用。ADC药物结合了抗体药物的专一性和小分子细胞毒性药物对癌细胞的高毒性的优点，临床研究证明其效价高、副作用小，是目前国际上抗癌药物的研发热点。

年2月份FDA批准T-DM1上市，商品名是Kadcyla?，通用名为ado-trastuzumabemtansine，是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗（trastuzumab）和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的胞外部位，可阻止人体表皮生长因子附着在HER-2的胞外部位，从而阻断肿瘤细胞的生长，还可刺激机体自身对肿瘤的免疫监视。曲妥珠单抗适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌，是目前治疗乳腺癌最有效的药物，可作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌，或与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。DM1是一种美坦辛（某些文献译为美登素，maytansine）衍生物，发现与20世纪70年代初期，通过与长春花位点结合，抑制微管蛋白聚集，DM1的对癌细胞的杀伤效力是常规化学药物的倍。

2.试验目的

1.对比2个治疗组间的无侵袭性疾病生存期（IDFS）

2.对比治疗组间的心脏和总体安全性

3.使用QLQ-C30和QLQ-BR23量表对比患者自诉临床转归目的

4.Trastuzumabemtansine和曲妥珠单抗的药代动力学特征，2个治疗组中曲妥珠单抗暴露量，和暴露量与疗效的关系

5.生物标志物状态与有效性安全性之间的相关性，抗治疗性抗体（ATAs）的发生率及它对安全性和有效性的影响

3.试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：III期

设计类型：平行分组（试验组：T-DM1，对照组：曲妥珠单抗）

随机化：随机化

盲法：开放

试验范围：国际多中心试验

试验人数：总体人，中国40人

4.入选标准

1.HER2-阳性乳腺癌

2.组织学确认的侵袭性乳腺癌

3.按照筛选时临床分期：T1–4、N0–3、M0

4.完成术前全身性化疗和HER-2靶向治疗

5.充分的切除

6.术前治疗完成后，有乳腺或腋窝淋巴结中存在残余侵袭性肿瘤的病理学证据

7.初次手术日期和随机分配日期之间的间隔不超过12周

8.已知激素受体状态

9.签署由研究中心的机构审查委员会/伦理委员会批准的书面知情同意书

10.年龄大于等于18岁

11.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分0分或1分

12.预期寿命大于等于6个月

13.筛选期内有足够的器官功能

14.对于非绝经期（非治疗所致闭经大于等于12个月）或未手术绝育（卵巢和/或子宫缺失）的妇女：同意在治疗期间及研究药物最后一次给药后至少7个月内保持禁欲，或使用失败率为每年少于1%的一种或联合避孕方法

15.对于绝经前的女性患者，包括进行了输卵管结扎的女性和绝经发生后少于12个月的女性，血清孕检必须呈阴性

16.要求有乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）血清学记录

5.排除标准

1.IV期（转移性）乳腺癌

2.LCIS之外的任何既往（同侧或对侧）乳腺癌病史

3.术前治疗及手术后存在临床上明显的可见残余或复发性病变的证据

4.术前全身性治疗结束时，研究者判定的总体疗效为疾病进展（PD）

5.研究治疗开始前28天内接受任何抗肿瘤研究药物治疗

6.过去5年内有其他恶性肿瘤病史，除外经过适当治疗的宫颈原位癌（CIS）、非黑色素瘤皮肤癌、I期子宫癌或结局与上文所述相似的其他非乳腺恶性肿瘤

7.乳腺癌治疗建议使用放疗但由于医学原因（如，结缔组织疾病或既往同侧乳房放疗）而禁忌使用放疗的患者

8.现行NCICTCAE（4.0版）分级大于等于2级的周围神经病变

9.有以下蒽环类药物累积剂量的暴露史：多柔比星大于mg/m2表柔比星或盐酸多柔比星脂质体（Myocet）大于mg/m2，对于其他蒽环类药物，相当于多柔比星大于mg/m2的暴露量

10.根据以下任何内容定义的心肺功能不全：NCICTCAE（4.0版）分级大于等于3级的症状性充血性心力衰竭（CHF）或纽约心脏学会（NYHA）标准分级大于等于II级的病史；需要抗心绞痛药物治疗的心绞痛、未经足够药物控制的严重心律失常、重度传导异常、或临床上显著的血管疾病

11.既往使用trastuzumabemtansine治疗

12.当前有未控制的重度全身性疾病（如，临床上显著的心血管、肺部或代谢性疾病；伤口愈合障碍；溃疡）

13.对于女性患者，当前处于妊娠期和/或哺乳期

14.在随机分配前大约28天内进行与乳腺癌无关的大手术或显著的外伤，或预期在研究治疗过程中需要进行大手术

15.由于HBV、HCV、自身免疫性肝脏疾病或硬化性胆管炎等导致的任何已知活动性肝病

16.未控制的严重并发感染或已知的HIV感染

17.不耐受史，包括3-4级输注反应，或对曲妥珠单抗或鼠源性蛋白或本品的任何成分过敏

18.筛选时存在需要治疗的未恢复的活动性感染

19.研究者评估为不能或不愿意遵守方案要求

6.医院和研究者信息

序号

机构名称

主要研究者

国家

省（州）

城市

1

医院

邵志敏

中国

上海

上海

2

医院

廖宁

中国

广东

广州

3

医院

耿翠芝

中国

河北

石家庄

4

哈尔滨医科大学附属肿瘤

庞达

中国

黑龙江省

哈尔滨

5

医院

王树森

中国

广东

广州

6

上海交通大医院

沈坤炜

中国

上海

上海

7

医院

盛湲

中国

上海

上海

8

医院

李薇

中国

吉林省

长春

9

医院

王水

中国

江苏省

南京

10

医院

王永胜

中国

山东省

济南

本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”.

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