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注射用达托霉素依达路说明书
核准日期：年11月09日
海正?
注射用达托霉素说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
通用名：注射用达托霉素
英文名：DaptomycinforInjection
汉语拼音：ZhusheyongDatuomeisu
本品主要成份为达托霉素，化学名为N-癸酰-L-色氨酰-D-天冬酰胺酰-L-天冬氨酰-L-苏氨酰甘氨酰-L-鸟氨酰-L-天冬氨酰-D-丙氨酰-L-天冬氨酰甘氨酰-D-丝氨酰-苏-3-甲基-L-谷氨酰-3-邻氨基苯甲酰基-L-丙氨酸ε1-内酯。
化学结构式：
分子式：C72HN17O26
分子量：.67
辅料：氢氧化钠
本品为浅黄色至浅棕色冻干块状物。
为了减少耐药菌的产生，保证本品和其他抗菌药物的有效性，本品应用于治疗已证明的或基于临床资料可推断由对本品敏感细菌引起的感染。
在治疗前应获取适当的标本进行微生物学检查，以便分离和鉴定感染病原菌，并确定其对达托霉素的敏感性。
在获得细菌培养和药敏试验结果后，应考虑选择或调整抗菌药物治疗方案。如果没有上述试验数据作参考，则应根据当地流行病学和病原菌敏感性进行经验性治疗。在等待试验结果时，可以开始经验性治疗。
本品适用于治疗下列感染：
1.复杂性皮肤及软组织感染（cSSSI）：治疗由对本品敏感的金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药菌株）、化脓链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌似马亚种及粪肠球菌（仅用于万古霉素敏感的菌株）导致的复杂性皮肤及软组织感染。
2.金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药）血流感染（菌血症），以及伴发的右侧感染性心内膜炎。
使用限制：
本品不用于治疗肺炎。
本品不用于治疗由金黄色葡萄球菌导致的左侧感染性心内膜炎。左侧感染性心内膜炎合并金黄色葡萄球菌血流感染患者中进行的本品临床试验数据表明，本品对这些患者疗效欠佳。尚未在人工瓣膜心内膜炎患者中对本品进行评价。
0.5g
1.用法：
本品静脉注射时，注射持续时间应为2分钟；静脉滴注时，滴注持续时间应为30分钟。
2.复杂性皮肤及软组织感染：
按4mg/kg剂量将本品溶解在0.9%氯化钠注射液中，每24小时静脉给药一次，共7~14天。
3.金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药）血流感染（菌血症），以及伴发的右侧感染性心内膜炎：
按6mg/kg剂量将本品溶解在0.9%氯化钠溶液中，每24小时静脉给药一次，疗程为2~6周。使用本品超过28天的安全数据有限。在国外完成的Ⅲ期临床试验中，共有14名患者接受了超过28天的本品治疗。
4.肾功能损害患者用药：
对肌酐清除率（CLCR）＜30ml/min的患者，包括接受血液透析或连续不卧床腹膜透析（CAPD）的患者推荐的给药方案为每48小时给予4mg/kg（复杂性皮肤及软组织感染）或6mg/kg（金黄色葡萄球菌血流感染）（表1）。如可能，在血液透析日完成血液透析后再给予本品。
表1.成年患者的推荐剂量
5.溶液的配置方法
注意:样品复溶后避免剧烈振摇或晃动，以免产生气泡。
①去掉瓶子上的塑料盖帽，露出胶塞。
②抽取10ml0.9%氯化钠注射液沿瓶壁缓慢注入瓶子中。
③旋转瓶子使所有的粉末全部浸湿。
④将瓶子静止放置10分钟。
⑤如果需要，可常规旋转或转动瓶子几分钟，使瓶内药品全部复溶。
在超过2分钟静脉推注给药时，可直接给于适当体积的上述复溶药液（含达托霉素50mg/ml）。
在超过30分钟静脉滴注给药时，必须先将适当体积的上述复溶药液（含达托霉素50mg/ml）与50ml0.9%氯化钠注射液混匀后，静脉滴注给药。
静脉给药药液在使用前必须先检测可见微粒或异物。
本品中不含任何防腐剂或抑菌剂，静脉给药过程中必须无菌操作。溶液稳定性试验显示上述复溶药液在室温下放置12小时及在冷处（2~8℃）放置48小时稳定。
配伍溶剂稀释后药液在室温下放置12小时及在冷处（2~8℃）放置48小时稳定。药液放置时间（复溶药液和配伍溶剂稀释后药液）在室温下放置不要超过12小时及在冷处（2~8℃）放置不要超过48小时。
本品仅限于单独给药。
6.静脉配伍溶剂
本品能与0.9%氯化钠注射液及乳酸钠林格注射液配伍使用。
7.不相容性
本品不能与含葡萄糖注射液配伍使用。
本品不能用ReadyMED?人工橡胶注射泵给药。在本品贮存于ReadyMED?人工橡胶注射泵的溶液稳定性研究中，鉴定出一个杂质（2-巯基苯并噻唑）能从该注射泵过滤至药液中。
因为本品与其他的注射物质可联合使用的数据有限，所以不得在本品单瓶中或配伍袋中添加任何物质，也不要使用同一条静脉输液线。如果需要使用同一条静脉输液线连续给予不同药物时，在使用本品前或后，必须用相容的静脉注射溶剂冲洗。
以下对本品的速发过敏反应/超敏反应、肌病和横纹肌溶解、嗜酸粒细胞性肺炎、周围神经病变、国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原时间延长等不良反应进行了描述，更多描述见、等项。
由于临床试验是在各种不同的情况下进行的，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与其他的药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，且未必能反映实际医疗情况下观察到的不良反应发生率。
1.临床试验的经验
本品临床试验中入组的1,名患者接受本品的治疗，1,名患者接受对照药的治疗。
（1）复杂性皮肤及软组织感染试验
在复杂性皮肤及软组织感染（cSSSI）Ⅲ期临床试验中，本品治疗组有15/（2.8%）例患者因不良反应而中止用药，而对照组有17/（3.0%）例患者因不良反应而中止用药。
按身体各系统，cSSSI（本品4mg/kg）试验中患者最常见的不良反应见表2。
表2.本品cSSSIⅢ期试验中发生率在2%以上且不小于对照组的不良反应
注:a.对照药为万古霉素（每12小时静脉给药1g）或抗葡萄球菌的半合成青霉素类（即，萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林或氟氯西林；每日4~12g分次静脉给药）
cSSSI试验中，本品不良反应发生率＜1%的其他药物相关不良反应（包括很可能或可能由药物导致的）为：
全身系统:乏力、虚弱、寒战、面潮红、超敏性反应；
血液/淋巴系统:白细胞增多、血小板减少、血小板增多、嗜酸细胞增多、国际标准化比值（INR）升高；
心血管系统:室上性心律失常；
皮肤系统:湿疹；
消化系统:腹胀、口炎、黄疸、血清乳酸脱氢酶升高；
代谢/营养系统:低镁血症、血清碳酸氢盐升高、电解质紊乱；
骨骼肌肉系统:肌痛、肌痉挛、肌无力、关节痛；
神经系统:眩晕、精神状态改变、感觉异常；
特殊感觉:味觉障碍、眼部刺激。
在cSSSI中国患者Ⅲ期临床试验中，有例患者接受了研究治疗，其中名患者接受本品的治疗，例患者接受对照药治疗。本品总体不良事件发生情况符合本品已知的安全性概况。因不良事件退出研究治疗的患者分别为本品组3例（2.3%），对照组9例（6.8%）。
（2）金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验
在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，本品治疗组有20/（16.7%）例患者因不良反应而中止用药，而对照组有21/（18.1%）例患者中止用药。
接受本品治疗的患者中10例（8.3%）发生了严重的革兰阴性菌感染（包括血流感染），而以对照药治疗的患者为0例。对照组的患者接受了包括庆大霉素初始治疗4天的双药治疗。感染发生在治疗期间或者随访期间。革兰阴性菌感染包括由各种不同革兰阴性菌引起的胆管炎、酒精性胰腺炎、胸骨骨髓炎/纵膈炎、肠梗阻、反复发作性克罗恩病，反复发作性导管相关脓毒症、以及反复发作性尿脓毒症。
按系统器官分类（SOC），在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎（本品6mg/kg）患者中最常见的不良反应见表3。
表3.本品金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中发生率在5%以上且不小于对照组的不良反应
注:a.非特指的（NOS）
b.对照药为万古霉素（每12小时静脉给药1g）或抗葡萄球菌的半合成青霉素类（即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林或氟氯西林；每4小时静脉给药2g），每次以低剂量庆大霉素开始。
本品治疗组中，上表中未包括可能或很可能与药物相关的以下不良反应:
血液及淋巴系统:嗜酸细胞增多、淋巴结病、血小板增多、血小板减少；
心脏系统:心房颤动、心房扑动、心脏停搏；
耳及迷路系统:耳鸣；
眼:视力模糊；
消化道系统:口干、上腹部不适、牙龈疼痛，口腔感觉减退；
感染及侵染:念珠菌感染（非特指的）、阴道念珠菌感染、真菌菌血症、口腔念珠菌病、尿路真菌感染；
检查:血磷升高、血碱性磷酸酶升高、国际标准化比值升高、肝功能检查异常、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、凝血酶原时间延长；
代谢及营养紊乱:食欲减退（非特指的）；
肌肉骨骼及结缔组织:肌痛；
神经系统:运动障碍、感觉异常；
精神系统:幻觉（非特指的）；
肾及泌尿系统:蛋白尿、肾损害（非特指的）；
皮肤及皮肤软组织:全身瘙痒、疱疹。
（3）其他试验
在社区获得性肺炎（CAP）的Ⅲ期临床试验中，本品治疗组患者的死亡率和严重心脏-呼吸不良事件发生率高于对照组。这些差异是因为本品对社区获得性肺炎缺乏疗效造成的（见适应症）。
（4）实验室检查结果
复杂性皮肤及软组织感染试验
在本品用药剂量为4mg/kg的Ⅲ期cSSSI试验中，15/（2.8%）例接受本品治疗的患者发生了报告为临床不良事件的肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高；与之相比，10/（1.8%）例接受对照药治疗的患者发生了上述事件。名接受本品治疗的患者中，1例（0.2%）患者出现肌肉疼痛或无力的症状，并伴随着CPK升高超过正常值范围上限（ULN）4倍。症状能再3天内缓解，而CPK在停药后7~10天后回落到正常值（见注意事项项下“肌病和横纹肌溶解症”）。表4总结了再cSSSI试验中到治疗结束时CPK自基线漂移的情况。
表4.cSSSIⅢ期临床试验中，本品治疗组或对照组
在治疗期间肌酸磷酸激酶（CPK）自基线升高的发生率
注意:在用本品或对照药治疗的患者中观察到的CPK升高无临床或统计学显著性差异。
注:a.对照药：万古霉素（每12小时静脉给药1g）或抗葡萄球菌的半合成青霉素类（即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林或氟氯西林；每日4~12g分次静脉给药）
b.ULN（正常值上限）定义为U/L.
在cSSSI中国患者Ⅲ期临床试验中，本品组4/（3.1%）例患者出现血CPK升高，对照药物组没有发生该事件。该4名患者基线时CPK正常，其中1例（0.8%）患者在治疗结束后CPK升高＞10倍ULN，治愈检验时CPK回落到正常值，另外3例（2.3%）患者CPK升高＜2倍ULN。
金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验
在本品用药剂量为6mg/kg的金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，11/（9.2%）例接受本品治疗的患者CPK升高到＞U/L，包括2例基线CPK水平＞U/L的患者，而1/（0.9%）例以对照药治疗的患者发生了上述事件。在这11例本品治疗的患者中，4例患者先前曾使用过或伴随使用羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂进行治疗，3例患者因CPK升高而停用本品，而1例对照药治疗的患者没有中止治疗。
2.上市后经验
以下为本品获得上市批准后在使用中的不良反应。由于这些反应是由数量不定的人群中自发报告的，故无法可靠地估算其发生率或确立这些事件与药物暴露的因果关系。
免疫系统：速发型过敏反应及超敏反应，包括瘙痒、荨麻疹、呼吸急促、吞咽困难、躯干红斑、肺嗜酸细胞增多；
感染及侵染：艰难梭菌相关性腹泻；
肌肉骨骼系统：肌红蛋白升高、横纹肌溶解（一些报告来自同时接受本品和羟丙基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂治疗的患者）；呼吸、胸腔和纵膈：咳嗽、嗜酸细胞性肺炎；
神经系统：周围神经病变；
皮肤和皮肤软组织：严重皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊（Stevens-Johnson）综合症和水泡大疱样皮疹（累及或不累及粘膜）；
胃肠道系统：恶心、呕吐。
已知对达托霉素有过敏反应的患者禁用本品。
1.速发过敏反应/超敏反应
已有报道使用抗菌剂（包括本品）引起可能危及生命的速发过敏反应/超敏反应。如果本品引起过敏反应，应中止给药并采取对症治疗。
2.肌病和横纹肌溶解症
肌病，定义为肌痛或肌无力，伴有肌酸磷酸激酶（CPK）值增加超过正常值上限（ULN）10倍以上。已有使用本品治疗后发生肌病的报道。有报道使用本品治疗的患者出现横纹肌溶解症，部分患者可发生急性肾功能衰竭。
对于接受本品治疗的患者，应对其肌痛或肌无力，尤其是肢体远端症状的发展进行监测。对于接受本品治疗的患者，应在基线时及其后的每周监测其CPK水平，并且对于最近或伴随使用HMG-CoA还原酶抑制剂进行治疗或者使用本品治疗期间CPK升高的患者，应进行更频繁的监测。
对于肾损害的患者，应每周对其肾功能和CPK水平进行更频繁的监测。
在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，当本品给药次数大于每天1次时，CPK升高的几率增加。因此，本品的给药次数不得超过每天1次。
如果患者出现了无法解释的肌病体征和症状并且CPK水平升高＞U/L（~5XULN），或者患者出现了明显的CPK水平升高＞0U/L（≥10XULN）但无症状，应中止使用本品。另外，对于正暂时接受本品治疗的患者，应考虑停止使用与横纹肌溶解症相关的药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂（见药物相互作用项下“HMG-CoA还原酶抑制剂”）。
3.嗜酸细胞性肺炎
给予本品的患者已报告出现嗜酸细胞性肺炎。在与本品相关的报告病例中，患者出现发热、伴有低氧性呼吸功能不全的呼吸困难和弥散性肺浸润。一般情况下，患者在开始给予本品后2至4周出现嗜酸细胞性肺炎，并在中止本品并启动类固醇治疗后改善。已报告重新给予本品后出现嗜酸细胞性肺炎的复发。在给予本品的过程中如出现上述体征和症状的患者应进行快速的医学评价，并立即中止本品。推荐应用全身类固醇治疗。
4.周围神经病变
本品上市后，已经有因其使用而发生周围神经病变病例的报道。因此，对于接受本品治疗的患者，医生应警惕和监测他们出现神经病变体征和症状。
5.艰难梭菌相关性腹泻
据报告，几乎所有的全身用抗菌药物（包括本品）均有可能引起艰难梭菌相关性肠炎（CDAD），严重程度可从轻度腹泻到致命的结肠炎（见不良反应项下“上市后经验”）。抗菌药物治疗可以改变结肠的正常菌群，是艰难梭菌大量繁殖。
艰难梭菌可以产生毒素A和B，进而促进CDAD的发生。由于感染病例的抗菌治疗困难并且可能需要结肠切除术治疗，产超毒素的艰难梭菌菌株的感染可以增加该病的发病率和死亡率。对于使用抗菌药物后出现腹泻的所有患者应考虑CDAD。据报告，CDAD可以出现在使用抗菌药物的2个月后，因此有必要仔细询问病史。
如果怀疑或已确诊CDAD，则需要停止非用于直接治疗艰难梭杆菌的抗菌治疗。按照临床需要进行合适的液体和电解质治疗、补充蛋白、给予抗艰难梭菌治疗以及外科评估。
6.持续或反复发作性金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎
患有持续或反复发作性金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎或临床疗效欠佳的患者，应重复进行血培养。如果血培养为金黄色葡萄球菌阳性，则应按照标准操作规程进行该菌株的最小抑菌浓度（MIC）药敏试验，并且应对患者进行诊断评价以排除罕见病灶存在。可能需要适当的外科干预（例如清创术、去除假体装置、瓣膜置换术）和/或考虑改变抗菌药物治疗方案。
对因持续或反复发作性金黄色葡萄球菌引起的菌血症/心内膜炎的治疗失败，可能是由于细菌对达托霉素的敏感性降低（表现为金黄色葡萄球菌的MIC升高）（见临床试验项下“金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎”）。
7.基线肾功能中度损害患者中的疗效降低
来自评估本品在治疗肌酐清除率（CLCR）＜50ml/min患者中的临床疗效的cSSSI临床试验数据有限。在接受本品的意向性治疗（ITT）人群中仅有31/（6%）的患者基线CLCR＜50ml/min。表5显示了cSSSI试验中不同肾功能和不同治疗组的临床治疗有效的患者人数。
表5.本品在cSSSI临床试验中按肾功能和治疗组分组的临床有效率（ITT）
在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，ITT人群的亚组分析表明，本品治疗的受试者按盲态的治疗评定委员会确定的临床有效率（件临床试验项下“金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎”）比基线CLCR＜50ml/min患者低（表6），而对照药治疗组的受试者中临床有效率未见大幅度降低。
表6.金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中在治愈检验（TOC）时评定委员会评定的按基线肌酐清除率分层的临床有效率（ITT人群）
当选择抗菌剂治疗基线中度至重度肾损害患者时应参考这些数据。
8.药物-实验室检查相互作用
研究已经发现，当使用特定的重组凝血活酶试剂进行检测时，达托霉素临床相关血药浓度可造成凝血酶原时间（PT）显著的浓度依赖性的假延长和国际标准化比值（INR）升高（见药物相互作用）。
9.不敏感微生物
抗菌药物的使用可能会促进不敏感微生物的过度生长。如果在治疗过程中发生二重感染，应采取适当的措施。
在尚未确诊或非高度怀疑细菌感染的情况下，使用本品不能为患者带来益处，反而会增加产生耐药菌的危险。
10.给患者的信息
应给予患者可能发生的过敏反应包括严重过敏反应的相关指导。当出现严重过敏反应时应立即治疗，患者应报告先前使用本品所引起的过敏反应，见注意事项。
应建议患者报告肌痛或无力，特别是前臂和下肢，以及刺感和麻木，见注意事项。
应建议患者报告任何咳嗽、喘气或发热症状，件注意事项。
腹泻是抗菌药物使用过程中的常见问题之一，通常停止使用抗菌药物后，腹泻就能停止。有时在开始使用抗菌药物后，病人会有水样和血样便（伴或不伴胃痉挛和发热），甚至在最后一次抗菌药物治疗后2月或更长时间后发生。如果发生这种情况，病人应该尽快与治疗医生联系，见注意事项。
应指导患者包括本品在内的抗菌药物只能治疗细菌感染，对病毒感染无效（如普通感冒）。当医生开具本品治疗细菌感染时，应告知患者，虽然在治疗的早期阶段一般会感觉有改善，但仍应严格按照医嘱用药。减少用药次数或不能完成整个疗程可能会（1）降低即刻治疗的疗效和（2）增加细菌产生耐药性的可能性，并导致在今后的治疗中出现本品或其他抗菌药物均无效的情况。
妊娠
致畸作用：妊娠期药品安全分级B
在大鼠和家兔体内进行了生殖和畸形学研究，给药剂量达75mg/kg（按照体表面积计算，此剂量分别为人用剂量6mg/kg的2倍和4倍），未见因达托霉素对妊娠或胚胎发育影响的证据。然而，在孕妇中尚没有充分和严格的对照试验。由于动物的生殖研究不一定能够预测人体反应，因此，只有在潜在益处超过可能风险的情况下，才可在妊娠期间使用本品。
哺乳期妇女
尚不知达托霉素是否能够分泌至人乳中。因为许多药物会分泌至人乳汁中，因此哺乳期妇女应慎用本品。
尚未在18岁以下的患者中确立本品的安全性和有效性。
在复杂性皮肤及软组织感染（cSSSI）的Ⅲ期对照临床试验中，例患者接受本品治疗，其中27%的患者年龄为65岁或以上，12%的患者年龄为75岁或以上。在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎的Ⅲ期对照临床试验中，例患者接受本品治疗，其中25%的患者年龄为65岁或以上，16%的患者年龄为75岁或以上。在cSSSI和金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎的Ⅲ期临床试验中，与年龄小于65岁的患者相比，年龄≥65岁的患者的临床有效率较低。另外，与年龄小于65岁的患者相比，在年龄≥65岁的患者中更常在治疗中出现不良事件。
健康老年受试者的达托霉素暴露剂量大于健康年轻受试者的达托霉素暴露剂量。然而，在肌酐清除率（CLCR）≥30ml/min的老年患者中没有调整本品使用剂量的依据。
1.羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂
在健康受试者中，本品和辛伐他汀联合给药对辛伐他汀的血浆谷浓度没有影响，而且没有导致骨骼肌病的报告。但是，HMG-CoA还原酶抑制剂可能引起肌病，表现为与肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高相关的肌痛和肌无力。在Ⅲ期金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，之前或伴随使用HMG-CoA还原酶抑制剂的患者接受本品治疗时CPK水平升高。由于HMG-CoA还原酶抑制剂与本品伴随用药在患者中的应用经验有限，因此，对于正暂时接受本品治疗的患者，应考虑停止使用HMG-CoA还原酶抑制剂。
2.药物——实验室检查相互作用
研究已经发现，当某些重组促凝血酶原激酶药物用于该试验时，达托霉素的临床相关血浆浓度可引起明显的浓度依赖性的虚假凝血酶原时间（PT）延长及国际标准化比值（INR）升高。由于达托霉素与重组促凝血酶原激酶药物间的相互作用，可能会导致一种错误的PT/INR升高的结果，而采用以下方法可使这种错误的可能性最小化，即在接近达托霉素波谷血浆浓度时采样进行PT或INR测试。但是，即使是波谷浓度的达托霉素也有可能引起相互作用。
对于正接受本品治疗的患者，如果出现异常高的PT/INR结果，建议医生采取以下措施：
-要求恰好在下一次本品给药前（即在波谷浓度时）采样，重复PT/INR的评价。如果在波谷浓度时采样的PT/INR值仍然高于预期的值，则应考虑使用其他方法对PT/INR进行评价。
-对其它原因引起的异常升高的PT/INR结果进行评价。
药物过量时，建议进行支持治疗以维持肾小球滤过作用。通过血液透析（4小时以上可消除相当于所给剂量约15%的药物）或腹膜透析（48小时以上可消除相当于所给剂量约11%的药物），达托霉素能从体内缓慢清除。在进行血液透析的4小时内使用高通量透析膜比使用低通量膜可以增加清除的药物量。
药理作用
（1）微生物学
达托霉素属于环脂肽类抗生素，在临床上用于治疗因需氧革兰阳性菌导致的感染。达托霉素的体外抗菌谱覆盖大多数与临床有关的革兰阳性病原菌。
达托霉素在体外对革兰阳性菌显示出快速、浓度依赖性的杀菌活性。采用肉汤稀释法得出的时间-杀菌曲线和最小杀菌浓度/最小抑菌浓度（MBC/MIC）比值已经证实达托霉素的上述活性。在模拟的心内膜赘生物中，达托霉素对稳定期金黄色葡萄球菌仍保持其体外杀菌活性。尚不知该结果的临床意义。
作用机制：达托霉素的作用机制不同于任何其他的抗生素。达托霉素与细菌细胞膜结合，并引起细胞膜电位的快速去极化。细胞膜电位的这种缺失抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，最终导致细菌细胞死亡。
耐药机制：达托霉素耐药机制尚不完全清楚。目前，尚无已知的可转移成分能导致达托霉素的耐药性。
复杂性皮肤及软组织感染（cSSSI）试验：在一组Ⅱ期和关键性Ⅲ期cSSSI临床试验中，在两名细菌感染的患者中发现了达托霉素不敏感菌株。一个不敏感菌株是从一名进行Ⅱ期临床试验的患者体内分离出的金黄色葡萄球菌，该患者在最初的5天治疗时，使用的本品剂量低于方案规定的剂量。另一个不敏感菌株是从一项抢救试验中的一名患者（其患有感染的慢性褥疮）体内分离出的粪肠球菌。
金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎和其它上市后试验：在随后的临床试验中，分离到不敏感性菌株：从一项特许使用未认可药物试验中的1名患者，以及从金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中的7名患者分离出金黄色葡萄球菌菌株（见临床试验项下“金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎”）；从一项耐万古霉素肠球菌（VRE）试验中的1名患者体内分离出一株屎肠球菌。
与其它抗菌药物的相互作用：已经对达托霉素与其它抗菌药物间的相互作用进行了体外研究。通过杀菌曲线研究尚未观察到有拮抗作用。体外研究显示，达托霉素与氨基糖苷类、β-内酰胺类抗菌剂和利福平对某些葡萄球菌菌株（包括某些甲氧西林耐药菌株）和肠球菌（包括某些万古霉素耐药菌株）的抗菌活性具有协同作用。
体内和体外活性：
研究表明，如适应症中所描述，达托霉素对体外和临床感染中的下列大多数革兰阳性分离菌株均具有抗菌活性。
革兰阳性菌：
粪肠球菌（万古霉素敏感菌株）
金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）
无乳链球菌
停乳链球菌似马亚种
化脓链球菌
此外尚有下列体外数据，但其临床意义尚不清楚。下列革兰阳性菌中至少90%以上，其体外最小抑菌浓度（MIC）值低于或等于达托霉素对相应菌属的敏感性折点。但是，尚未在充分和严格的临床对照试样中验证本品治疗这些菌属引起感染的临床有效性。
革兰阳性菌：
杰氏棒状杆菌
粪肠球菌（万古霉素耐药菌株）
屎肠球菌（包括万古霉素耐药菌株）
表皮葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）
溶血葡萄球菌
药敏试验方法：在可能的情况下，临床微生物实验室应定期向医生医院所使用的抗菌药物的相关体外药敏性试验结果，医院及社区获得性病原菌的药敏特点。这些报告可帮助医生在治疗时选择抗菌药物。
稀释法：
采用各种定量方法测定抗菌药物的最小抑菌浓度（MIC）值。这些MIC可为细菌对抗菌化合物的的敏感性提供判断。使用标准化肉汤测定法即调整肉汤中钙离子含量为50mg/l对MIC进行测定。对于达托霉素，不推荐使用琼脂稀释法。应根据表7中的标准对MIC进行稀释。
表7.达托霉素的敏感性判断标准
注：S，敏感；I，中敏；R，耐药。
a.金黄色葡萄球菌和粪肠球菌的MIC判断标准仅适用于采用肉汤稀释法（使用将钙离子含量调至50mg/L的Mueller-Hinton肉汤）进行的试验；与肺炎链球菌不同，链球菌属的MIC判断标准仅适用于采用肉汤稀释法进行的试验（使用将钙离子含量调至50mg/L,并含2~5%溶解马血的Mueller-Hinton肉汤。使用直接菌落悬滴法进行接种，并在35℃培养箱中培养20~24小时）。
b.由于目前缺乏有关达托霉素耐药菌株的资料，这排除了“敏感”菌株以外的任何种类。对于“不敏感”菌株的分离实验结果应对其再测定，并且如果结果得到确认，应将该菌株送交参考实验室进行进一步的试验。
“敏感”结果意味着，若抗菌化合物在感染部位达到可抑制病原菌生长的浓度，则抗菌剂可能抑制病原菌的生长。
扩散法：
用测量抑菌圈直径的定量方法来评价达托霉素的敏感性的方法尚未确立。对于达托霉素不推荐使用纸片扩散法。
质量控制：
标准化敏感性试验方法要求使用质量控制菌株，以控制操作程序的各种技术性内容。达托霉素标准品应提供表8中注明的MIC值范围。
表8.在达托霉素药敏试验结果验证中使用的可接受的质量控制范围
a.金黄色葡萄球菌和粪链球菌的质控范围仅适用于使用肉汤稀释法（使用将钙离子含量调至50mg/l的Mueller-Hinton肉汤）进行的试验；肺炎链球菌的质控范围仅适用于使用肉汤稀释法（使用将钙离子含量调至50mg/l，并含2~5%溶解马血的Mueller-Hinton肉汤。使用直接菌落悬滴法进行接种，并在35℃培养箱中空气培养20~24小时。
b.当测试肺炎链球菌以外的链球菌属时，该菌株可以用来验证药敏试验结果。
（2）药效动力学
根据感染动物模型，对于某些病原菌，包括金黄色葡萄球菌，达托霉素的抗菌活性显示与浓度-时间曲线下面积/最小抑菌浓度（AUC/MIC）比值有关。在临床试验中，与临床和微生物学治疗最相关的主要药代动力学/药效学参数与本品的关系尚未得到阐明。
毒理研究
重复给药毒性
动物研究表明，达托霉素的使用对骨骼肌有影响。但不引起心肌或平滑肌的变化。药物对骨骼肌的影响以微观变形/再生性变化和肌酸磷酸激酶（CPK）水平的可逆性升高为特征。在对大鼠和犬进行的重复给药研究中，最高给药剂量分别达mg/kg/天和mg/kg/天时未见明显的纤维变性和横纹肌溶解。当给药时间从1个月延长至6个月时，骨骼肌病的程度未见加重。严重程度呈剂量依赖性。所有的肌肉效应包括显微镜下的变化再停止给药后30天内完全逆转。
在成年动物中，在剂量高于那些骨骼肌病相关的剂量时，观察到药物对外周神经产生影响（以轴突变形为特征，并经常伴有膝反射、咽反射和痛觉的明显丧失）。以40mg/kg/天（为人用剂量6mg/kgq24h时的Cmax的9倍）开始给药后2周内，观察到犬的膝反射缺失，而在停药后2周内观察到有一定的临床改善。然而，以75mg/kg的剂量给药1个月时，8只犬中有7只在为期3个月的恢复期内未能完全恢复膝反射反应。在对犬进行的1项单独研究中，以75和mg/kg/天的剂量连续给药2周，在停药后6个月时，可见轻微的残留组织学改变。然而，外周神经功能得到明显恢复。
在大鼠体内进行的组织分布研究已经表明，单次或多次给药后，达托霉素在肾脏中有分布，但似乎仅能极低程度地透过血脑屏障。
遗传毒性
本品Ames试验、哺乳动物细胞基因突变试验、中国仓鼠卵细胞染色体畸变试验、体内微核试验、体外DNA修复试验和中国仓鼠体内染色体交换实验中均未发现致突变或致畸变倾向。
生殖毒性
静脉给予达托霉素高达mg/kg/天时，基于AUC值估计，约为人体暴露量的9倍，不影响雌性或雄性大鼠的受精和生育能力。
在大鼠和家兔体内进行了生殖和致畸作用研究，给药剂量达75mg/kg（按照体表面积计算，此剂量分别为人用剂量6mg/kg的2倍和4倍），未见达托霉素对妊娠或胚胎发育影响的证据。然而，在孕妇中尚没有充分和严格的对照试验。由于动物的生殖研究不一定能够预测人体反应，因此，只有在潜在益处超过可能风险的情况下才可在妊娠期间使用本品。
致癌性
未进行动物的长期致癌性研究以平价达托霉素的致癌倾向。
给予健康青年成人每24小时静脉注射（IV）4-12mg/kg本品（30分钟给药），达稳态时，达托霉素的药物动力学参数平均值（标准差）总结于表9。
表9.达托霉素在健康志愿者体内达稳态时的药代动力学参数平均值（标准差）
a.本品30分钟时间滴注。
b.本品超过6mg/kg的剂量尚未获得批准。
c.AUC0-24，0至24小时内浓度时间曲线下面积；t1/2，消除半衰期；Vss，稳态分布容积；CLT，总血浆清除率；Cmax，血药峰浓度。
达托霉素的药代动力学在剂量为每24小时4~12mg/kg给药至14天时总体呈线性和非时间依赖性。用药至第3天剂量时达到药物稳态波谷浓度。每24小时用药4、6、8、10和12mg/kg后，平均（标准差）稳态波谷浓度分别为5.9（1.6）、6.7（1.6）、10.3（5.5）、12.9（2.9）和13.7（5.2）μg/ml。
本品2分钟给药期
对健康志愿者2分钟静脉给予4mg/kg（N=8）和6mg/kg剂量（N=12）本品后，测量达托霉素药物浓度，平均（标准差）稳态全身暴露值（AUC）分别为（71）和（82）μg/ml。在这项研究中，2分钟结束时，不能充分确定出最大血药浓度（Cmax）值。然而，在另一项独立的研究中，在30分钟内对14名健康志愿者静脉给予了6mg/kg单剂量本品，使用其药代动力学参数，对4mg/kg和6mg/kg本品2分钟静脉给药的稳态Cmax进行了模拟。模拟的平均（标准值）稳态Cmax分别为77.7（8.1）和.6（12.2）μg/ml。
分布
达托霉素可与人血浆蛋白（主要是血清白蛋白）可逆性结合，并且与血药浓度不相关。总平均蛋白结合率范围为90-93%。
在临床研究中，肌酐清除率（CLCR）≥30ml/min的受试者中的平均血清蛋白结合率与肾功能正常的健康受试者中的所见相似。然而，在CLCR＜30ml/min的受试者中，包括那些接受血液透析（86%）和CAPD（84%）的受试者，其血清蛋白结合率有降低的趋势（88%）。达托霉素在中度肝功能不全受试者（Child-PughB级）中的蛋白结合率与健康成人受试者相似。
在健康成人受试者中，达托霉素的稳态分布容积（Vss）约为0.1L/kg，并且与用药剂量不相关。
代谢
在体外研究中，达托霉素并不被人肝脏微粒体所代谢。
5名健康的青年成人输注放射标记的14C-达托霉素后，血浆总放射性与微生物法所测定的浓度相似。如同测定总放射性浓度和微生物学活性浓度之间差异，尿液中检测到了无活性代谢产物。在一项单独的研究中，给予受试者6mg/kg本品后，第1天时在血浆中未观察到代谢产物。在尿液中检测到3种微量的氧化代谢产物和一种未鉴定的化合物。达托霉素的代谢部位尚未确定。
排泄
达托霉素主要经肾脏排泄。在物料平衡研究中，给予5名健康受试者放射标记的达托霉素。根据总放射性，从尿液中回收了大约78%的给药剂量（根据微生物活性的浓度，大约回收52%的给药剂量）；而根据总放射性从粪便中回收了5.7%的给药剂量（收集达9天）。
特殊人群
肾功能损害患者
对不同程度肾功能的感染患者（复杂性皮肤及皮肤结构感染[cSSSI]和金黄色葡萄球菌菌血症）和非感染受试者人群的药代动力学参数进行了测定（表10）。患有金黄色葡萄球菌菌血症的患者与cSSSI患者具有相似的总血浆清除率（CLT）、清楚半衰期（t1/2）和稳态分布容积（Vss）。30分钟静脉给予本品4mg/kgq24h后，对于患有轻度（CLCR50~80ml/min）、中度（CLCR30~50ml/min）和严重（CLCR＜30ml/min）肾损害的受试者和患者，其平均CLT分别比肾功能正常（CLCR＞80ml/min）的受试者和患者低9%、22%和46%。与肾功能正常的受试者相比，CLCR30~80ml/min的患者的平均稳态系统暴露（AUC）、t1/2和Vss随肾功能的降低而增加，尽管CLCR30~80ml/min的患者的平均AUC与肾功能正常患者的平均AUC无明显差异。CLCR＜30ml/min的患者和接受血液透析（透析后给药）的患者的平均AUC约分别比正常肾功能患者的高2~3倍。CLCR≥30ml/min的患者的平均Cmax范围为60~70μg/ml，而CLCR＜30ml/min的患者的平均Cmax范围为41~58μg/ml。30分钟静脉给予本品6mg/kgq24h后，在轻度至中度肾损害的患者中，平均Cmax范围为80~μg/ml，这与肾功能正常的患者的范围相似。
表10.不同程度肾功能的感染患者和非感染受试者输注4mg/kg或6mg/kg达托霉素后的药代动力学参数平均值
（标准差）
注：本品30分钟时程滴注。
a.CLCR：依据Cockcroft-Gault公式并根据实际体重而估计的肌酐清除率；
CAPD：连续不卧床腹膜透析；AUC0-∞；外推至无穷大的浓度-时间曲线下面积；AUCss：在24小时给药间隔期间达稳态时所计算的浓度-时间曲线下面积；Cmin，ss：稳态波谷浓度；NA：不适用。
b.患有复杂性皮肤及软组织感染的患者及健康受试者单次给药后获得的参数。c.从患有金黄色葡萄球菌菌血症患者中获得的稳态时参数。
由于肾脏排泄是药物的主要消除途径，因此有必要对严重肾损害（CLCR＜30ml/min）的患者调整本品剂量。
肝功能损伤患者
在10名中度肝损伤的受试者中，对达托霉素的药代动力学进行了评价，并将其与性别、年龄和体重相匹配的健康志愿者（N=9）的药代动力学进行比较。在中度肝功能不全的受试者中，达托霉素的药代动力学没有变化。因而，当给予轻度至中度肝功能不全患者（Child-PughB级）本品时，无需调整剂量。尚未对达托霉素在严重肝功能损伤患者（Child-PughC级）中的药代动力学进行评价。
性别
研究表明，在达托霉素的药代动力学方面，未观察到具有临床意义的与性别相关的差异。当给予本品时，无需针对性别进行剂量调整。
老年患者
在12名健康老年受试者（≥75岁）和11名健康青年对照受试者（18~30岁）中对达托霉素的药代动力学进行评价。单次30分钟静脉给予4mg/kg本品后，与青年健康受试者相比，达托霉素在老年受试者中的平均总体清除率约降低35%，平均AUC0-∞约增加了58%。两组间在Cmax上无差异（见老年用药）。
肥胖症
在6名中度肥胖（体重指数[BMI]为25~39.9kg/m2）和6名极度肥胖（BMI≥40kg/m2）的受试者及年龄、性别和肾功能相匹配的对照受试者中，对达托霉素的药代动力学进行了评价。根据总体重单次30分钟静脉给予4mg/kg的本品后，中度肥胖和极度肥胖受试者中，达托霉素的总血浆清除率（按总体重进行了标准化）分别比非肥胖对照受试者中的参数值低约15%和23%。中度肥胖和极度肥胖受试者中达托霉素的AUC0-∞分别约比非肥胖对照受试者中的稿30%和31%。该差异的原因很可能是达托霉素的肾清除率间存在差异。肥胖患者使用本品时无需调整剂量。
儿童用药
在儿童人群中（＜18岁）尚未建立达托霉素的药代动力学。
药物-药物相互作用
体外研究
对人肝细胞的体外研究表明，达托霉素并不抑制或降低以下细胞色素P同工型的活性：1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。并且达托霉素不太可能抑制或诱导由P系统进行的药物代谢。
氨曲南
在1项研究中，15名健康成人受试者接受单次静脉给予本品6mg/kg和静脉给予本品6mg/kg与静脉给予氨曲南1g两药联合使用。结果表明，氨曲南没有引起达托霉素Cmax和AUC0-∞的明显改变。
妥布霉素
在一项研究中，6名健康成人男性接受单次静脉给予2mg/kg的本品、单次静脉给予1mg/kg妥布霉素以及两药联合使用。结果表明，当与妥布霉素联用时，达托霉素的平均Cmax和AUC0-∞分别增加12.7%和8.7%；妥布霉素的平均Cmax和AUC0-∞在联用时分别降低10.7%和6.6%。这些差异无统计学意义。在本品的临床剂量下，达托霉素和妥布霉素间的相互作用尚不清楚。
华法林
在16名健康受试者中，静脉给予本品（6mg/kgq24h）5天后单次经口给予华法林（25mg）。结果发现，该伴随用药对两药的药代动力学均无明显影响，并且未引起INR的明显改变（国籍标准化比值）。
辛伐他汀
对每日使用稳定剂量40mg辛伐他汀的20名健康受试者，连续14天静脉给予本品4mg/kgq24h（N=10），对辛伐他汀血浆谷浓度没有影响；与每日使用一次安慰剂的受试者相比（N=10），并未见更高的包括骨骼疾病的不良事件发生率（见注意事项和药物相互作用）。
丙磺舒
同时给予丙磺舒（每日4次共mg）和静脉给予本品4mg/kg时，未引起达托霉素Cmax或AUC0-∞的明显改变。
遮光，密封，在冷处（2~8℃）保存。
管制注射剂瓶，1瓶/盒。
12个月
YBH0
国药准字H3259
企业名称：浙江海正药业股份有限公司
