自身免疫性肝病诊治进展

自身免疫性肝病（autoimmuneliｖerdisease，AILD）是一种病因不明，可能是由基因易感性、感染及环境等多因素介导的肝胆系统的慢性损伤性疾病，占所有肝脏疾病的5％［1］，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）、原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）。目前该组疾病呈全球分布，发病率逐年升高，起病隐匿，临床症状不特异，慢性进展可出现肝硬化、肝功能衰竭以及肝细胞癌。因此，寻找更有效的诊治手段对于改善患者预后意义重大。本文主要对AIH、PBC和PSC诊治方面的研究进展作以下概述。

1AIH

1.1临床特点：AIH是一种严重的炎症性肝病，是免疫耐受机制破坏导致的自身免疫过程，从而诱导肝损伤结果。该病可以发生在任何种族、任何年龄和性别中，以中年女性多见。部分患者的临床症状可表现为乏力、食欲不振、右上腹部不适、皮肤瘙痒及关节疼痛，其中以乏力最为常见。Floreani等的一项调查发现近1/3的AIH患者可伴随有诸多肝外的自身免疫病，常见的包括甲状腺炎、糖尿病等内分泌疾病，关节炎等风湿疾病以及溃疡性结肠炎等消化系统疾病。

1.２诊断进展：年由国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）发布的积分诊断标准和年修订的简化诊断标准有助于AIH诊断，前者敏感度高（％），后者特异度高（90％)。但近期国内一项回顾性研究选取了临床确诊的例AIH患者为研究对象，分别用上述两种标准再次进行评估，最终结果与临床诊断的完全一致性较差。

因此，临床强调结合实验室检查及肝组织活检等对该病进行综合诊断。肝功能及免疫学检查对于AIH诊断极为关键。肝功能指标以天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）水平上升为主。血清丙种免疫球蛋白尤其是免疫球蛋白G（IgG）水平升高可出现在90％的AIH患者中，且ALT异常患者IgG水平升高更为明显。ALT、AST升高的幅度及IgG水平与疾病严重程度及预后相关并可以作为预测疾病复发风险的指标。

根据自身抗体的不同将AIH分成Ⅰ型和Ⅱ型。抗肝胰抗体／抗可溶性肝抗原抗体（SLA/LP）升高被归为Ⅲ型，但目前尚有争议。抗核抗体（ANA）和（或）抗平滑肌抗体（ASMA）有助于诊断Ⅰ型AIH，有研究表明两者同时存在诊断价值更可靠，特异度可提高至99％，阳性预测值达97％［6］。1型抗肝肾微粒体抗体（LＫM-1）和（或）1型抗肝细胞溶质抗原（LC-1）是诊断Ⅱ型AIH的抗体。文献报道LＫM-1检出率较低，需要同时联合抗LC-1抗体检测提高诊断的特异度。SLA/LP诊断特异度近％，但敏感度较差（7％~22％）。在乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染的很少一部分人群中也可检测出抗SLA/LP抗体，除外这部分感染者，该抗体检测结果阳性几乎符合AIH诊断。

总之，自身抗体存在的滴度越高，类型越多，对AIH诊断的准确度就更高。但仍有约1０％~15％患者自身抗体呈现阴性，自身抗体阴性患者行肝组织学检查对疾病早期诊断价值重大，还能有助于诊断合并有其他类型的自身免疫性肝病。

1.3治疗进展：AIH标准治疗方案以泼尼松龙单一疗法或联合硫唑嘌呤（AZA）为主。荷兰一项研究显示［8］在急性肝功能衰竭起病的患者中，大约有3０％的患者可以对糖皮质激素产生应答。硫唑嘌呤联合泼尼松龙比单一疗法能够进一步减轻肝脏炎症且有更高的安全性，联合用药还可以显著改善AIH复发患者血清生化中的AST、ALT水平。Liwinski和Schramm［9］报道联合用药可使不良反应从单一用药的44％降至1０％，并且在得到临床及生化缓解后，得到组织学缓解的患者达到了75％。对于标准治疗方案应答的患者占8０％~9０％，仍存在15％~20％的患者应答欠佳或不耐受，甚至可以进展为终末期肝病。布地奈德与泼尼松龙相似，但作用可达泼尼松龙的5倍，可作为泼尼松龙的替代药物。

Peiseler等的一项对于60例使用泼尼松龙不耐受后改用布地奈德治疗患者的长期随访研究显示，使用布地奈德治疗半年后，ALT、AST水平改善的患者超过了50％，治疗1年后改善的患者可达70％。但是布地奈德肝脏首过清除率超过了90％，不适用于肝硬化及肝功能衰竭患者，因存在增加全身感染及门静脉血栓等风险。

吗替麦考酚酯（MMF）已被证明可用于对硫唑嘌呤不耐受患者的二线用药。AIH患者通过MMF联合糖皮质激素治疗后其生化缓解率可达到％。但75％对于AZA不应答的患者同样对MMF应答较差，MMF不适用于对AZA不应答的患者。

近年来，其他新型免疫制剂也成为治疗AIH的研究重点。AZA代谢产物6-巯基嘌呤（6-MP）、6-硫鸟嘌呤（6-TNG）可作为其替代治疗药物，且耐受性良好。另外，在AIH患者治疗中使用环孢素也有较高的生化缓解率，但因其肾脏、胃肠道以及神经系统毒性等是否可以长期使用有待考证。

目前临床研究证实他克莫司可以作为有效的缓解药物。Hanouneh等的一项对用他克莫司治疗的例AIH患者报道显示，例（74.7％）ALT、AST指标达到了正常水平，其中30例患者进行了肝活检，25例（83.3％）患者获得了组织学缓解。尽管这些新型免疫抑制疗法有了一定的成功，但仍应进行更多的前瞻性多中心随机对照试验，进一步确认其安全性和有效性。

２PBC

２.1临床特点：PBC是一种胆汁淤积性疾病，以肝内小胆管慢性进行性损伤为主。该病多见于中老年女性，近期日本的一项流行病学调查研究显示［1］，PBC患者男女比例为1：3.9。PBC临床上表现为皮肤瘙痒、乏力、肝区不适、黄疸，其中皮肤瘙痒是最常见的临床症状。另外，该病可能与自身免疫性甲状腺疾

病、干燥综合征、系统性皮肌炎等疾病有关，其中干燥综合征和甲状腺疾病是PBC患者常合并的自身免疫性疾病，另外，甲状腺功能减退症在甲状腺疾病中所占的比例可达63％~86％，但这些肝外自身免疫病并不影响PBC的进展［14］。

２.２诊断进展：年欧洲肝病学会（EASL）临床实践指南指出对PBC诊断需满足以下3个条件中至少２个条件：

①临床血清学中胆汁淤积相关生化指标碱性磷酸酶（ALP）、γ谷氨酰转肽酶（GGT）上升超过6个月。

②抗线粒体抗体（AMA）或抗线粒体抗体-M２型（AMA-M２）阳性。

③肝脏组织病理学符合肉芽肿、非化脓性、淋巴细胞性小胆管炎性特点。

随着临床上自身抗体检查广泛的应用，目前PBC的诊断标准已不把肝组织学检查结果作为必备的诊断条件，仅在实验室检查阴性病例中进行肝组织学活检。

因此，在PBC诊断中临床上更应该重视自身抗体的检查。AMA是PBC诊断的标记性抗体，敏感度和特异度均可高达90％~95％，阳性率同样在90％及以上，AMA有M1~M9共9种亚型，其中AMA-M２抗体最具有特异性。一项对29例肝功能正常但AMA阳性的患者长达1０年的随访研究发现，22例患者（76％）出现了PBC临床症状。

因此，血清学中仅表现AMA阳性仍然需要长期随访。临床有5％-1０％具有PBC典型特征的患者没有检测到AMA，但AMA阴性和AMA阳性的PBC患者在一般情况、临床特征、血清生化指标、影像学资料和肝组织学之间的差异并不显著，因此，AMA阴性PBC患者的治疗需求与AMA阳性PBC患者相同。PBC患者中，ANA阳性患者大约占一半甚至更高，对AMA阴性PBC患者有重要辅助诊断意义。临床通过免疫荧光法、免疫印迹/酶联免疫吸附试验（ELISA）法来检测ANA特异性抗体［如ANA荧光模型、核周型ANA（GP２1０抗体）和核点型ANA（SP1００抗体）］。GP２1０抗体和SP1００抗体特异性均高，诊断特异度分别为95％和97％，两者联合常规检测对于PBC确诊率可达95％。SP1００抗体的阳性率为8％~30％，与AMA抗体阳性的PBC患者相比，该抗体在AMA抗体阴性患者中有更高的阳性率（分别为２０％和6０％）［18］。以上两种抗体可以作为PBC患者的辅助诊断性抗体。另外，在AMA阴性PBC患者中己糖激酶抗体（抗HＫ1）和抗Ｋelch样1２（抗ＫLHL1２）阳性率为1０％~35％，虽与GP２1０抗体和SP1００抗体检测的特异度相似（达95％），但在血清标记物中添加这两种新的抗体可以使总体敏感度从48.3％提升到68.5％［19］，可作为辅助诊断PBC的新型标记抗体。

２.3治疗进展：美国食品药品管理局（FDA）推荐熊去氧胆酸（UDCA）作为PBC一线治疗方案，使用剂量13~15mg·kg-1·d-1。UDCA因能够促进细胞内胆酸排入胆管，降低肝酶水平以及免疫调节等作用可延缓近２/3患者的疾病进程。Vis-seren和Darwish研究表明，PBC肝移植术后患者使用UDCA可以将其1０年复发率从53％降至２1％~37％。另外，王琦夏和马雄的一项关于PBC患者与健康人的临床对照试验提示肠道微生物菌群参与了PBC发病机制。Tang等研究显示，UDCA对肠道微生物菌群有作用，PBC患者体内肠道菌群中的链球菌属、嗜血杆菌属等经UDCA处理后可降低。

因此，UDCA可作为调节肠道菌群失调的潜在靶点药物。虽然UDCA是一线用药，但近4０％的PBC患者对UDCA反应不佳，对于反应不佳及不耐受者需选择替代药物方案。奥贝胆酸（OCA）是法尼醇Ｘ受体激动剂，可作为对UDCA应答欠佳或不耐受的治疗药物。Ｋowdley等［２3］的一项双盲对照试验，将PBC患者随机分成安慰剂组、高剂量OCA组（5０mg）、低剂量OCA组（1０mg）。经过治疗3个月后低剂量OCA与高剂量OCA组中ALP水平均比安慰剂组改善显著，分别降低了53.9％和37.２％（Ｐ＜０.０1）。但易产生瘙痒等不良反应，且瘙痒症状与药物使用剂量相关（低剂量与高剂量组瘙痒发生率分别为15％和38％）。

近年来相关研究提示贝特类药物也可用于UDCA应答欠佳的PBC患者的治疗中。Duan等［２4］研究发现联合非洛贝特与UDCA不仅可以使淤胆有关的生化指标得到改善，而且患者的瘙痒症状也较前缓解，但对于已经诊断肝硬化的患者慎用。近期一项大型的III期临床试验［２5］将对UDCA反应不足的1００例PBC患者在UDCA继续治疗基础上分别使用4００mg/d苯扎贝特及安慰剂（各有5０例）治疗２4个月，苯扎贝特组中生化完全应答（ALP、AST、GGT、TBIL降至正常水平）的发生率为67％，远高于对照组。与对照组对比，患者瘙痒等症状的发生率低，但是血清肌酐较高。因此，贝特类药物虽然可以改善患者临床症状并使其血清生化学缓解，但仍需要进行大量的研究，进一步证明其治疗效果及安全性。另外，随着PBC发病机制研究深入，针对疾病靶点的新型生物制剂如利妥昔单抗、完全人源化单克隆抗体NI-０8０1等［２6］可能为UDCA不耐受或应答不佳的PBC患者带来新希望。

３PSC

3.1临床特点：PSC是一种进行性胆汁淤积性肝病。该病以中青年男性多见，早期可无任何临床症状，也可表现为上腹部疼痛、皮肤瘙痒、乏力等。

3.２诊断进展：在除外其他继发性硬化性胆管炎的基础上，对于有慢性胆汁淤积生化指标学异常和典型影像学特征的患者可以确诊PSC。目前临床上尚缺乏PSC的特异性抗体，虽然在超过5０％的PSC患者体内可检测到抗中性粒细胞胞质抗体（p-ANCA），但因抗体结果滴度较低导致临床诊断特异性差。PSC患者并发胆管癌和胆囊癌的风险高于健康人群，早期筛查癌症有关指标，不仅能够改善患者预后还可以增加其生存率。CarpinoG等报道可通过不同时期的胆管损伤来评估胆管癌的进展。对于出现相关临床症状或者实验室指标异常的可疑患者应首先考虑行磁共振成像（MRI）或CT等非侵入性检查［２7］。

欧洲胃肠内镜学会（ESGE）提出，磁共振胰胆管造影（MRCP）和经内镜逆行性胰胆管造影（ERCP）对于PSC诊断及评估其进展具有较高的敏感度和特异度，可作为首选的影像学检查方法。7０％左右的PSC患者伴随以溃疡性结肠炎为主的炎症性肠病，因此，进行肠镜检查在疾病诊断过程中也变得越来越重要。

3.3治疗进展：目前尚无有效根治PSC的药物。UDCA可以改善PSC患者肝功能指标，美国胃肠病学会（ACG）实践指南推荐用每天不超过28mg/kg的UDCA治疗PSC。但是使用UDCA到底可否改善患者预后并提高其生存率仍有争论。另外治疗不当，会造成肝内胆管破坏加重。因此，不建议对PSC患者常规使用UDCA。另外，有研究认为万古霉素可以改善患者血清ALP、AST、ALT、GGT指标，并且在儿童及成人中都有作用。万古霉素通过对于肠道菌群失调产生的代谢异物进行调节，从而可以使患者病情得到缓解，但仍需进一步明确疗效及用药剂量。对于临床症状明显、血生化显著异常及胆汁淤积明显的PSC患者，可以用内镜来治疗。目前使用较广泛的包含球囊扩张以及支架置入手术，两者疗效虽无明显差异，但球囊扩张术因其并发症的发生风险低更推荐于临床应用，对于严重胆道狭窄者的PSC患者，球囊扩张术可作

为治疗的第一选择方案。肝移植是终末期患者治疗的唯一选择，但其风险是有移植后疾病复发可能。

4小结与展望

自身免疫性肝病是一类由自身免疫因素引起的慢性肝胆损伤性疾病，随着我国医学科技的发展及研究的深入，其临床诊治技术已得到了明显改进。但是自身免疫性肝病不仅需要预防终末期疾病，还需要

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