肝脏枯否细胞研究进展

肝脏枯否细胞研究进展

本文原载于《中华肝胆外科杂志》年第5期

枯否细胞(Kupffercell)是定居于肝内的巨噬细胞。它是人体内最大的固有巨噬细胞群，约占固有巨噬细胞总数的80％190％。枯否细胞具有吞噬、分泌、免疫调节与监视等功能。生理条件下，枯否细胞不但能非特异地吞噬和清除血流中的细菌、异物等抗原性物资，而且还具有特异性免疫应对、抗肿瘤免疫、内毒素解毒、抗感染、调理微循环及物资代谢等方面的作用。病理条件下，枯否细胞可被内毒素、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，rI．NF)等激活，释放TNF、转化生长因子(transforminggrowthfactor，TGF)、干扰素(interferon，IFN)、白介素(interleukin，IL)、氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)、一氧化氮(nitricoxide，NO)等多种炎性介质。凭仗其吞噬和分泌功能，枯否细胞参与了肝脏多种重要的生理和病理进程。本文将对近年来枯否细胞研究进展做1综述。

1、枯否细胞与炎症枯否细胞的基本功能之一就是参与、调理肝脏的炎症反应。此炎症反应种类众多，几近涵盖了肝脏所有类型的炎症，如细菌感染、病毒感染和相干免疫反应等。近年来相干枯否细胞研究重点依然为枯否细胞参与、调理炎症的具体机制(主要是份子机制)。

细菌性肝脏感染的病原菌主要来源于肠道。Ryan等用柠檬酸杆菌摹拟大肠埃希菌，建立人肠道感染模型。研究发现，在感染炎症进程中，肿瘤坏死因子-d(TNF—a)参与调理细胞色素P酶(CYPs)3A11和3A25的mRNA表达水平，而白介素11(IL-1)却与细胞色素P的表达水平不相关。虽然枯否细胞在此炎症进程中也被引诱，但可能并不是上述TNF—a的来源，此TNF1仅的来源还没有知晓。TNF1a调理肝脏P表达水平的机制也有待研究。枯否细胞在胆酸引诱的炎症反应进程中，可被一种新型胆酸受体——TGR5调控，从而释放促炎因子，其调控途径是氨基末端激酶。在阻塞性胆管炎时，如果运用TAK1阻断Toll样受体4(Tolllikereceptor-4，TLR4)，可以减轻肝脏的炎症伤害。在脓毒血症时，青蒿琥酯可以抑制枯否细胞释放炎症因子。

乙肝病毒是病毒性肝脏感染最常见的病原体，特别在亚洲国家。乙肝病毒感染终究可发展为肝纤维化直至严重的肝硬化。鉴于枯否细胞在肝脏感染中的重要作用，人们一直将其作为重点努力研究它在乙肝病毒感染乃至终究发展为肝纤维化全部炎症进程中的作用。Li等的研究发现：高滴度的乙肝病毒不但能促使枯否细胞产生促纤维／抗炎症细胞因子——转化生长因子1B1(transforminggrowthfactor-ISl，TGF1)，还能使其产生促炎细胞因子IL-6、IL·1和TNF1仅，但前者的作用更加优先。这个发现可部份解释何以肝脏感染乙肝病毒后即便未出现或仅出现很少量坏死性炎症，依然能产生明显肝纤维化这1现象。免疫是枯否细胞参与肝脏炎症反应的重要途径。Sitia等曾运用转基因老鼠进行了一项实验。研究发现枯否细胞能与乙肝病毒特异性细胞毒性T细胞(eytotoxicT—lympho—cytes，CTLs)在肝窦内相互作用，有可能影响CTLs在肝内的黏附和激活，从而终究影响肝脏的免疫病理变化。如果在CTLs进入肝脏前耗去枯否细胞的功能，就会在肝内出现持续性的白细胞和肝细胞凋亡，出现更严重的肝伤害。而此时，CTLs的黏附、激活、聚集和抗病毒作用并未遭到影响。药物性阻滞枯否细胞的吞噬功能也能使肝伤害加重、细胞凋亡增加。这些研究表明枯否细胞通过其吞噬功能，参与了乙肝病毒对肝脏的免疫损伤进程。另外，在自身免疫性肝炎中，枯否细胞也被发现参与其中。

2、枯否细胞与脂肪肝脂肪肝是枯否细胞研究的第二大领域。脂肪肝包括酒精性与非酒精性。枯否细胞通过其产生的活性氧簇(reactiveoxygenspecies，ROS)和细胞因子参与非酒精性脂肪肝病的构成。近来人们发现ROS和TNF的产生遭到亚油酸和瘦素的调控。在CCl。引诱的非酒精性脂肪肝病老鼠模型中，随着血液瘦素水平的升高，枯否细胞激活并释放TNF—d和单核细胞趋化蛋白．I(monocytechemotacticprotein11，MCP-1)。此激活进程通过过氧亚硝酸盐依赖途径完成。姜黄素(一种抗氧化剂)可以阻断亚油酸和瘦素引发的炎症反应，因此被用于脂肪肝的医治。另外，枯否细胞表达的过氧化物酶体增殖物激活受体1．y(peroxisomepr01ifemcor-acti—vatedreceptor11，PPAR．Y)也能抑制非酒精性脂肪肝的炎症反应和纤维化。

酒精性脂肪肝的病发机制触及炎症反应，而枯否细胞则是其中的关键角色。能增进炎症反应的主要是M1枯否细胞，而M2枯否细胞在极化后能释放IL—10，致使M1枯否细胞出现选择性凋亡，从而下降酒精性脂肪肝造成的肝损伤程度。枯否细胞的的许多受体(包括TLR4)都通过钙依赖信号途径传递炎症信号。因此，钙依赖信号途径是构成酒精性脂肪肝的机制之一，有可能为一个医治靶点。与r11LR4不同，TLR3在激活后能刺激枯否细胞(也包括肝星形细胞)产生IL110，从而起到保护肝脏免受酒精性肝病损伤的作用。

鉴于枯否细胞在酒精性及非酒精性脂肪肝的炎症反应进程中的重要作用，人们很想了解枯否细胞吞噬功能在此炎症进程中的变化。为此，磁共振技术近年来被应用到此领域，它可使人们在体内状态下视察枯否细胞吞噬功能的变化。

3、枯否细胞与肝脏缺血再灌注损伤枯否细胞对肝脏缺血再灌注损伤的产生、发展过程具有重要作用。近年来，针对枯否细胞，人们研究出了许多医治缺血再灌注损伤的新方法和新策略。

肝脏再灌注后枯否细胞激活，释放出细胞因子(如TNF—d、IL11及IL-6等)，引发肝脏受损。这些细胞因子的转录和合成均受核因子(nuclearfactor—KB，NF—KB)调控。有鉴于此，一些研究者试图通过抑制NF—KB的表达来阻挠枯否细胞释放炎症因子。用诱骗寡核苷酸(decoyoligodeoxynucleotides，DecoyODNs)特异性阻滞NF．KB的激活，从而阻挠了枯否细胞释放细胞因子。还有人Ⅲ1用内毒素进行预处理下调白细胞介素一1受体相干激酶．4(interleukin11receptorassociatedkinase-4，IRAK4)的表达。后者可下调NF．KB的表达，终究使TNF．d生成遭到抑制，IL-6分泌得以增加。Sun等的研究发现用牛磺酸进行预处理的机制与内毒素相近。在肝脏缺血再灌注损伤产生进程中，枯否细胞释放炎症因子的过程可被甲状腺激素(T3)阻滞，因此甲状腺激素也被一些研究者用来进行预处理。枯否细胞与血小板可以相互作用，而且作用结果随病理进程的不同而异。在肝脏缺血再灌注进程中，血小板的黏附意味着枯否细胞的激活，然后致使白细胞堆积，终究造成肝窦损伤和肝衰竭。而在肝再生进程中，枯否细胞和血小板可以合作增进生长因子的释放和肝再生的加速。有趣的是，枯否细胞在肝脏缺血再灌注进程中可表现出促炎和抗炎的两重作用。此两重作用遭到调理性T细胞(Tregs)的调控，调控进程依赖TGF·B信号途径。

4、枯否细胞与肝移植近来研究发现，枯否细胞参与了肝移植后急性排挤反应的产生。Thl7是CD4+T细胞的新亚型。肝移植后，CD4+T细胞分化产生Thl7，Thl7再引诱急性排挤反应的产生。Thl7的分化产生遭到IL-6和TGF—B的调控，后两者均由枯否细胞分泌产生。枯否细胞可在肝移植后分泌高浓度的IL16和TGF．Bm2。枯否细胞也参与了肝移植免疫耐受的产生进程。移植前对枯否细胞进行预处理能够抑制丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶的升高，下降TNF—a和IL11表达水平，从而阻挠肝细胞凋亡，增强移植肝的免疫耐受。枯否细胞中吲哚胺2，3-双加氧酶(indoleamine2，3-dioxygenase，IDO)的表达水平与免疫耐受密切相干，因此可以作为评估免疫耐受的一个指标。原位肝移植后抑制组蛋白去乙酰化酶11(histonedeacetylase11，HDACl1)能增进枯否细胞中IL110的表达，引诱免疫耐受的产生，它可以作为引诱免疫耐受的一个医治靶点。

另外，枯否细胞与移植后肝细胞的再生也密切相干。Yang等的研究发现，在小体积供肝移植后初期，只有在供肝中枯否细胞完整性得到保持后，肝再生增强因子(augmenterofliverregeneration，ALR)才能发挥其增进肝细胞再生的功能。

5、枯否细胞与肝脏肿瘤作为肝脏的一线防御系统，枯否细胞与肝肿瘤的产生、发展、转移关系密切。此肿瘤包括原发于肝脏的肿瘤如肝细胞癌，也包括转移至肝脏的肿瘤如结肠癌肝转移等。枯否细胞对肝脏肿瘤具有抑制与增进的两重作用，但作用的各自程度还没有肯定。Shu等旧1的原位小鼠结肠癌肝转移模型实验发现，在肿瘤初期癌细胞指数生长阶段，枯否细胞对肿瘤细胞的生长具有抑制作用；而在肿瘤生长的后期(第18天)，枯否细胞却有增进肿瘤细胞生长的作用。围绕枯否细胞对肿瘤生长抑制或增进的作用机制，人们又做了很多研究工作。研究触及范围包括iNOS、血管内皮生长因子(vascularendotheliMgrowthfactor，VEGF)、T细胞、TNF—a信号系统、肾素血管紧张素系统(reninangiotensinsystem，RAS)、炎性髓系细胞受体11(proinflammatorymyeloidcellreceptor．1，TREM11)、萘黄酮(131naphthoflavone，BNF)和IL-6等。伴随病毒性肝硬化的肝脏容易产生肿瘤的肝内转移，而不伴病毒性肝硬化的肝脏更容易出现肿瘤的肝外转移，其机制与枯否细胞相干。病毒性肝硬化时会出现肝小叶受损、肝组织纤维化、各种形式的肝血流紊乱等。这些病变会造成肝内环境长时间的缺血、缺氧，从而激起枯否细胞分泌多种细胞因子和炎症趋化因子，增进肿瘤的生长和转移。此时的枯否细胞已失去对肝脏的防御和保护功能，变得类似肿瘤相干巨噬细胞(tumorassociatedmacrophages，TAMs)。

总之，枯否细胞是肝脏非常重要的一个功能组织，其作用非常广泛。除上述作用，还参与了肝损伤修复、代谢性肝病及肝纤维化构成等众多病理生理进程。相信随着研究的继续深入，会有更多的进展出现给大家。

参考文献（略）

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