美国和欧洲肝病学会前后更新了本身免疫性肝

本身免疫性肝病是一组由自身免疫反应介导的慢性肝胆系统炎症性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）及原发性硬化性胆管炎（PSC）。近年来国内外文献报导，上述3种疾病发病率均呈上升趋势。随着对本类疾病的病因及病发机制认识的不断深入，在其诊断、医治等方面也取得了一定进展。年以来，美国肝病学会(AASLD)和欧洲肝病学会（EASL）前后更新了有关本身免疫性肝病的诊疗指南，对以上3种疾病的诊断及医治提出了指导性意见，现总结以下。自身免疫性肝炎综合评估后再诊断免疫抑制剂前景光明诊断：需综合评估值得注意的是，自身抗体检查和肝脏病理学检查是诊断AIH的必要步骤，但也不能单凭自身抗体阳性[特别是抗核抗体（ANA）]和肝活检结果冒然做出AIH的诊断。年AASLD更新的AIH诊疗指南推荐：AIH的诊断需要综合斟酌相干临床症状和体征、实验室检查异常[血清天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT），血清免疫球蛋白G（IgG）或γ球蛋白升高]、血清自身抗体阳性[ANA，人抗平滑肌抗体（SMA），Ⅰ型抗肝肾微粒体（LKM1），或人抗肝细胞胞质Ⅰ型抗体（LC1）]和组织学（界面性肝炎）等，同时需排除其他可致使慢性肝炎的疾病，包括病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性、药物性肝病等。对临床、实验室、血清学或组织学表现不典型的病例，建议运用AIH诊断评分系统进行评估。

既往诊断AIH多沿用国际自身免疫性肝炎工作组（InternationalAIHGroup，IAIHG）于年提出、年修订的AIH描写性诊断和评分系统，该诊断评分系统具有较好的敏感性和特异性，特别适用于临床表现不典型的患者，但由于所触及的指标多，运用较为复杂。年IAIHG提出了AIH简化诊断积分系统，该系统仅包括血清IgG、自身抗体、病理学及除外病毒性肝炎，当其积分≥6时，诊断AIH的特异性为97%，敏感性为88%，积分≥7时，诊断AIH的特异性为99%，敏感性为81%。新近一项研究表明，此简化积分系统在我国AIH患者中也具有良好的敏感性和特异性。Czaja比较了年的评分标准和年的简化诊断标准，认为前者敏感性更强，更适用于不典型患者的诊断，而后者特异性更强，更适用于排除其他伴随自身免疫现象的疾病。AIH对免疫抑制剂有极好的生化、免疫及组织学应对，并能改良其远期预后。医治：免疫抑制剂疗效好有肝脏炎症坏死明显活动的患者，如果不给予及时医治，有可能很快进展到肝硬化乃至产生肝功能失代偿。年AASLD指南推荐的免疫抑制剂医治指征包括：血清AST或ALT＞10倍正常上限，或AST或ALT＞5倍正常上限且γ球蛋白最少＞2倍正常上限，和（或）组织学表现为桥接样坏死或多小叶坏死。由于无临床症状、实验室和组织学轻度异常的患者其肝脏病变进展缓慢，是不是需要给予免疫抑制剂医治目前还没有定论，建议根据患者具体情况权衡医治风险后制定医治方案；即便暂不给予医治，也需密切随访（3~6个月1次）。大多数AIH患者对免疫抑制剂应对良好。长时间运用糖皮质激素所引发的不良反应是影响疗效的重要因素。近期一项前瞻性、随机、双盲、多中心临床试验表明，与泼尼松相比，新型糖皮质激素布地奈德具有更好的医治效果，而且糖皮质激素相干不良反应发生率更低，有望成为更加安全有效的药物。对运用标准疗法应对不佳或医治失败的患者，首先需重新斟酌AIH的诊断是不是正确，同时需对医治允从性进行评估。如除外上述问题，则应先尝试大剂量泼尼松（60mg/d）或泼尼松（30mg/d）联合硫唑嘌呤（mg/d）医治方案，但须密切监测患者对药物的耐受性。如医治效果仍不理想，则需斟酌换用其他药物,如环孢素A、他克莫司、吗替麦考酚酯等（2g/d）。但是上述药物的医治经验多来自个案报导或小样本研究，需等待大规模随机对比实验的结果加以验证。原发性胆汁性肝硬化诊断标准明确UDCA可改良多数患者预后诊断：AMA是不是阳性需明确当患者肝功能检查存在胆汁淤积表现[碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷胺酰转氨酶（GGT）升高]，且已排除肝外胆汁淤积（机械性胆道阻塞）者，需斟酌PBC的诊断。年AASLD推荐的PBC诊断标准为：（1）存在胆汁淤积的生化学证据，主要是ALP升高；（2）抗线粒体抗体（AMA）阳性；（3）组织学上存在非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏的表现。当满足以上3条标准中的两条时便可诊断PBC。如果AMA阳性，肝穿刺活检对PBC的诊断并不是必须，但有助于明确疾病的活动度及分期。需注意，AMA阳性不但见于PBC，还可见于AIH、特发性血小板减少性紫癜、系统性硬化症、淋巴瘤等，故需结合生化指标进一步明确诊断。对没有胆汁淤积临床与生化表现的AMA阳性患者是不是会进展为PBC目前尚存在争议，需对上述患者进行密切随访。对AMA阴性者，可检测对PBC有较高特异性的抗核抗体亚类，如抗-sp、抗-gp、抗-p62、抗-sp等；如仍为阴性，需进行肝脏组织学检查。通常PBC可有轻度转氨酶升高，但如果ALT＞5ULN、IgG＞2ULN或抗平滑肌抗体阳性，则需考虑到PBC-AIH堆叠综合征的可能，并应进行肝组织学检查以尽早明确诊断。多数PBC患者对UDCA有良好的生化应对，且初期生化应对良好者有可能改良远期预后；但对UDCA应对不佳患者的替换医治，尚需要更多大规模临床试验来确认。医治：UDCA是唯一有效药物目前，熊去氧胆酸（UDCA）仍是被批准用于医治PBC的唯一有效药物，AASLD指南和EASL指南关于UDCA医治PBC的推荐剂量均为13～15mg/（kg·d）长时间口服。既往多项研究表明，UDCA可改良PBC患者的生化、免疫指标[包括下降血清转氨酶、ALP、胆红素及血清免疫球蛋白（IgM）]，但对能否延缓组织学进展、下降死亡率及肝移植率尚存争议。最近荷兰的一项前瞻性、多中心、队列研究显示，例基线血清胆红素和白蛋白水平均正常的PBC患者接受UDCA13~15mg/（kg·d）医治1.1～17.3年，结果在医治的1~3年内生化指标明显改良，且生化应对一直延续到医治后的15年；随着医治时间的延长，血清胆红素水平逐步升高、白蛋白水平逐步下落，但波动范围较小，其平均值仍在正常范围内。近些年研究表明UDCA医治初期（1年）生化应对情况对预测远期疗效及生存率有重要意义。目前用于评价生化应对良好的标准包括“巴黎标准”和“巴塞罗那标准”，前者指经过UDCA医治1年时血清总胆红素水平≤17.1μmol/L（1mg/dl）、AST≤2ULN、ALP≤3ULN；后者指血清ALP下落40%或降至正常。不管运用哪种标准，初期应对良好者则远期预后更佳。对UDCA生化应对欠佳的患者如何医治，目前还没有统一标准。EASL指南建议可给予无肝硬化（组织学分期1～3期）的患者UDCA联合布地奈德（6～9mg/d）医治；美国学者也认为对UDCA应对欠佳的PBC患者给予免疫抑制剂医治获益高于风险。最近Rabahi等运用UDCA、布地奈德、吗替麦考酚酯三药联合治15例UDCA应对欠佳的非肝硬化PBC患者，结果显示6例患者生化指标完全恢复正常，7例取得部份生化学应对，同时组织学炎症活动度和纤维化也得到明显改良。另外，甲氨蝶呤、贝特类降脂药物也被尝试用于医治UDCA应对不佳的患者。原发性硬化性胆管炎新药有待开发加强监测肿瘤诊断：首选MRC检查PSC的诊断还没有统一标准，目前认为：有胆汁淤积生化特点的患者，胆管造影检查包括磁共振胆管造影（MRC）、内镜逆行胆管造影（ERC）、经皮肝穿刺胆管造影（PTC）等显示具有典型的多灶性胆管狭窄和节段性扩大的胆管改变，并除外继发性硬化性胆管炎，则可以诊断为PSC；当胆管影象学检查正常，但临床、生化和组织学改变符合PSC者，可诊断为小胆管PSC。既往认为ERC是诊断PSC的金标准，能够很好地显示大胆管的病变，更有助于判断肝外胆道阻塞及严重程度。但ERC为有创性检查，有可能致使胰腺炎、细菌性胆管炎、出血、穿孔等严重并发症，文献报导在接受ERC检查的PSC患者中约10%因操作相干并发症住院治疗。近些年研究发现，无创性检查MRC与ERC诊断PSC的准确性类似，故最新AASLD指南和EASL指南均建议对怀疑PSC的患者首先行MRC，如不能确诊再斟酌行ERCP。对PSC的诊断与医治均较为辣手，亟需研发更安全有效的药物，以阻挠疾病进展、改良预后。医治：有效药物待开发目前还没有医治PSC的有效药物。曾用大剂量UDCA来医治PSC，但近些年多项随机对比研究结果对其运用提出质疑。最近的荟萃分析也表明UDCA对PSC的死亡率、组织学进展率及胆管癌发生率均无改良。Lindor等研究表明大剂量UDCA虽然能够改良生化指标，但产生终点事件和严重不良事件的风险反而均高于安慰剂组。究其缘由，有学者认为可能是口服大剂量UDCA后，未被吸收的药物在结肠细菌作用下被转化为有肝毒性的胆汁酸（如石胆酸），但其确切机制尚需进一步阐明。另外，目前也没有证据表明糖皮质激素或其他免疫抑制剂对PSC医治有效。年AASLD关于PSC的指南明确不推荐成年PSC患者使用UDCA医治，也不推荐运用糖皮质激素和其他免疫抑制剂，除非PSCAIH堆叠综合征患者。需要注意的是，PSC患者胆管癌和结肠癌的发生率较正常人明显升高，因此医治进程中需加强对肿瘤的监测，动态监测肿瘤标记物，必要时行内镜检查；在对显著胆管狭窄行内镜医治时，首先行细胞学刷检或活检以除外胆管癌。

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