自身免疫性肝病的组织病理学PBC与PSC

自身免疫性肝病基础与临床｜节选

自身免疫性肝病(AILD)是一组由异常自身免疫所介导的肝胆系炎症疾病，包括以肝细胞损伤为主的自身免疫性肝炎(AIH)，以及以胆系损害、胆汁淤积为主的原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)及IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)等。这类疾病的临床诊断常需要结合临床表现、血清自身抗体及肝脏组织学综合判断。在临床表现非特异、自身抗体阴性的患者中，肝组织学在诊断中起着重要作用。在日常工作中，临床医师和病理医师的有效沟通有利于提高自身免疫性肝病的诊治。

组织学上AIH的特征性表现包括界面性肝炎伴淋巴-浆细胞浸润、玫瑰花环样排列及穿入现象，而慢性非化脓性胆管炎、上皮样肉芽肿常提示PBC。

胆管周围洋葱皮样纤维化是PSC的特征性表现，席纹状纤维化伴IgG4阳性浆细胞浸润常需考虑为IgG4相关硬化性胆管炎。

PBC

PBC是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，组织学上以小叶间胆管破坏为特征。本病主要影响中年妇女，临床表现为黄疸和瘙痒，实验室检查出现碱性磷酸酶（ALP）升高和血清抗线粒体抗体（AMA）阳性可确诊。

（一）组织学表现

PBC是因炎症细胞浸润肝内胆管分支而引起的进行性损害的改变。病变主要累及小叶间胆管，特征性改变为显著的胆管损害（慢性非化脓性破坏性胆管炎，chronicnonsuppurativedestructivecholangitis，CNSDC，彩图2A）、胆管缺失及慢性胆汁淤积造成的肝硬化。早期以小胆管（直径为40～80μm）变性为特点，可出现胆管上皮水肿、形态大小不规则，核浓缩，个别细胞假复层等。损伤的胆管周围常伴有淋巴细胞浸润甚至淋巴滤泡性形成。胆管上皮被破坏后磷脂样物质渗出，吸引周围组织细胞吞噬及上皮样细胞聚集，可形成肉芽肿（彩图2B）。肉芽肿周围常伴有大量炎症细胞浸润，包括淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞等，肉芽肿内胆管最终破坏消失，此类胆管炎称为慢性非化脓性破坏性胆管炎，又称为旺炽性胆管炎，为PBC特征性表现。随着病变进展，炎症细胞从门管区沿着界板向小叶内延伸。

与AIH典型的淋巴细胞性界面炎相比，PBC的界面性肝炎常表现为胆汁性，即增生的胆管可随浸润的炎症细胞伸入肝界板内。肝细胞可出现羽毛样变，铜结合蛋白沉积、胆汁淤积及Mallory-Denk小体等。肝组织在坏死炎症及胆汁淤积的持续作用下产生纤维间隔最终形成肝硬化。PBC的纤维间隔周围常有水肿形成空晕样结构，终末期PBC患者门管区胆管数量明显减少甚至缺失。胆管缺失的判断通常采用伴行动脉数量推算，必要时加用CK7或CK19明确胆管数量，一般而言超过1/2门管区未见胆管才能定义为胆管缺失。

（二）组织学分期和分级

目前最常用的PBC分期是Scheuer分期和Ludwig分期，两者差异不大，具体如下：1期，门管区肝炎，可伴有旺炽性胆管损伤；2期，门管周围肝炎及纤维化；3期，纤维间隔形成，胆管减少或缺失；4期，肝硬化。这一分期方法反映了病变的进展的不同阶段，但个人判断的主观性较大，肝活检组织量少时，更易产生抽样误差；只反映了胆管的炎症情况，对于肝实质和胆汁淤积并没有反映。

近来日本学者提出一种新的组织学分级和分期法。

1.分期·取决于3个指标：纤维化、胆管缺失和胆汁淤积。纤维化反映慢性炎症对肝脏的损伤程度，胆管缺失是PBC特征性病变，它是机体免疫反应对胆管破坏的结果。地衣红颗粒染色阳性反映肝内溶酶体中铜结合蛋白沉积，提示慢性胆汁淤积。这些颗粒出现在早期的PBC中，并且随着病情的加重而增强（包括范围和程度）。具体情况如下。

（1）纤维化：0分，没有纤维化或纤维化局限于门管区；1分，门管区纤维化向小叶延伸，偶尔形成不完全的间隔；2分，完全相连的纤维间隔伴有小叶结构的紊乱；3分，肝硬化（广泛的纤维化伴有假小叶形成）。

（2）胆管缺失：0分，门管区小叶内胆管可分辨；1分，1/3门管区出现胆管缺失；2分，1/3～2/3门管区出现胆管缺失；3分，大于2/3门管区出现胆管缺失。

（3）地衣红染色：0分，门管区周围肝细胞没有地衣红颗粒；1分，1/3门管区门管周围肝细胞阳性；2分，介于1和3之间；3分，大于2/3门管区门管周围肝细胞阳性。

以上三项积分之和用于判断PBC分期：0分，1期；1～3分，2期（轻度进展）；4～6分，3期（中度进展）；7～9分，4期（重度进展）。如果地衣红染色缺乏，两项指标的分期如下：0分，1期；1～2分，2期（轻度进展）；3～4分，3期（中度进展）；5～6分，4期（重度进展）。

2.分级·本系统的分级由慢性胆管炎和慢性肝实质炎症组成。

（1）慢性胆管炎程度（chroniccholangitisactivity，CA）：0级，没有胆管炎，胆管上皮可有轻度损伤；1级，活检标本中有1处慢性胆管炎；2级，大于2处出现慢性胆管炎；3级，至少有1处慢性非化脓性破坏性胆管炎。

（2）肝实质炎症程度（hepatitisactivity，HA）：0级，没有界面性肝炎或很轻微的小叶内炎症；1级，在1个门管区或纤维间隔出现累及≥10个肝细胞的界面性肝炎，小叶内出现轻中度慢性炎症；2级，≥2个门管区或纤维间隔出现累及≥10个肝细胞的界面性肝炎，小叶内出现轻中度慢性炎症；3级，一半及以上门管区出现累及≥20个肝细胞的界面性肝炎，小叶内出现中度慢性炎症或桥接坏死或大片坏死。

与之前的分期法相比，新系统的优势在于：①通过纤维化、胆管缺失和胆汁淤积三项指标来判断PBC的分期更为有效；②新增的胆管和小叶炎症强弱反映了PBC免疫损伤的程度；③有效减少肝活检组织中因病变程度分布不均而引起的样本误差。28名病理医师用这一新系统对PBC的活检标本进行分级和分期，分期的一致率高达63.9％，肝内炎症和慢性胆管炎的分级一致率较低，分别为36.9％和47％。由此可见新的分期系统似乎是可行的，而分级仍需进一步实践。

（三）病理和临床联系

近年来PBC病理和临床联系方面的研究有两个方面：①提高PBC组织学诊断率。肉芽肿为PBC相对特异性的组织学表现，但常因过小或炎症细胞聚集而不易辨别。马雄等研究发现运用CD11c免疫组化可显著提高PBC肉芽肿的检出率。KhanFM等提出用CK–19标记Hering管，其消失可提示超早期PBC，有益于临床早期治疗。②通过病理学表现对PBC预后进行预测。TeruKumag等人通过对69例PBC患者进行长达10年的肝组织学随访，发现早期出现的胆管缺失预示着对熊去氧胆酸治疗反应差和病变进展。

（四）鉴别诊断

PBC的病理特征主要为胆管损伤和肉芽肿的形成。需要与以下疾病进行鉴别。

1.慢性丙型肝炎·该病有时也可表现为门管区淋巴细胞聚集及肉芽肿形成，但HCV免疫组化有助于鉴别。

2.原发性硬化性胆管炎（PSC）·常累及大胆管，可有同心圆纤维化，肉芽肿少见。

3.结节病·肝结节病的肉芽肿门管区及小叶内均可见，不聚集在胆管周围。

4.药物性胆管炎·门管区除淋巴细胞浸润外，还有多量嗜酸性粒细胞，无胆汁性界面性肝炎。

PSC

原发性硬化性胆管炎是一种较为少见的慢性胆汁淤积性肝胆疾病，其特征为肝内外胆管弥漫性炎症和纤维化，引起胆管变形和节段性狭窄，病情呈进行性发展，最终导致胆汁性肝硬化及肝功能衰竭。

（一）组织学表现

原发性硬化性胆管炎基本的组织学改变是中等或大胆管周围洋葱皮样的管周纤维化伴随胆管上皮变性、萎缩，最终被透明的瘢痕组织取代（彩图3），上述病变加上小叶间胆管数目减少，对PSC具有诊断意义。由于病变主要累及大胆管，肝穿刺活检诊断率不到40％。小胆管亚型PSC仅累及小胆管，表现为小叶间胆管被瘢痕组织代替，肝活检单纯出现小胆管周围纤维化时仍需警惕PSC。

（二）组织学分期

1期：表现为门管区水肿伴胆管炎和胆管增生。

2期：门管区胆管周围纤维化和炎症伴/不伴胆管增生，呈现轻度胆汁性碎屑样坏死。

3期：胆汁性碎屑样坏死明显，伴纤维间隔形成，胆管数量减少。

4期：肝硬化，小叶间胆管消失。

最新研究提示，日本学者Nakanuma提出的用于PBC的分级分期标准同样适用于PSC。

（三）鉴别诊断

单纯从组织学上区分PBC和PSC很困难，肝活检上门管区数量较少更加难以辨别。与PBC相比，PSC胆汁淤积更为多见且出现较早，胆管周围纤维化提示PSC，而肉芽肿多见于PBC。此外，PSC还需与手术后及肝外结石引起的继发性硬化鉴别，前者常表现为胆管缺失，淤胆以小叶周边部为主，而后者以胆管增生为主，淤胆多见于小叶中央。

参考文献（略）

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