指南概览自身免疫性肝炎诊断和治疗共识

一、概述

自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝功能衰竭。AIH的临床表现多样，一般表现为慢性、隐匿起病，但也可表现为急性发作，甚至引起急性肝功能衰竭。

二、流行病学

目前，我国尚缺乏AIH流行病学的研究数据。

三、诊断（一）临床表现

AIH临床表现多样，大多数AIH患者起病隐匿，一般表现为慢性肝病。最常见的症状包括嗜睡、乏力、全身不适等。体检可发现肝大、脾大、腹水等体征，偶见周围性水肿。约1/3患者诊断时已存在肝硬化表现，少数患者以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。少部分患者可伴发热症状。10％～20％的患者没有明显症状，仅在体检时意外发现血清转氨酶水平升高。这些无症状患者进展至肝硬化的危险性与有症状患者相近。AIH可在女性妊娠期或产后首次发病。

AIH常合并其他器官或系统性自身免疫性疾病如桥本氏甲状腺炎（10％～23％）、糖尿病（7％～9％）、炎症性肠病（2％～8％）、类风湿性关节炎（2％～5％）、干燥综合征（1％～4％）、银屑病（3％）和系统性红斑狼疮（1％～2％）等。

（二）实验室检查

1.血清生化学

AIH的典型血清生化异常主要表现为肝细胞损伤型改变，血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性升高，而血清碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平正常或轻微升高。

2.免疫学检查

（1）血清免疫球蛋白

免疫球蛋白G（IgG）和/或γ-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一。

（2）自身抗体与分型

大多数AIH患者血清中存在一种或多种高滴度的自身抗体，但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。临床上，70％～80％的AIH患者呈ANA阳性，20%～30%呈ASMA阳性（国内报道阳性率多低于欧美国家），ANA和/或ASMA阳性者可达80%～90%。

ANA是一组自身抗体的总称，检测方法有多种，不同方法所报告结果可能存在很大差异。

3.肝组织学检查

肝组织学检查对AIH的诊断和治疗非常重要。肝组织学检查的临床意义包括：（1）可明确诊断、精确评价肝病分级和分期；（2）多数自身抗体阴性患者（约10%～20%）的血清IgG和/或γ-球蛋白水平升高不明显，肝组织学检查可能是确诊的唯一依据；（3）有助于与其他肝病（如药物性肝损伤、Wilson病等）鉴别，明确有无与其他自身免疫性肝病如PBC和PSC的重叠存在；（4）可协助判断合适的停药时机。

（1）界面性肝炎

（2）淋巴-浆细胞浸润

（3）肝细胞呈“玫瑰花环”样改变

（4）穿入现象

（5）小叶中央坏死

（三）诊断标准

临床上如遇到不明原因肝功能异常和/或肝硬化的任何年龄、性别患者，均应考虑AIH的可能。国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）于制定了AIH描述性诊断标准和诊断积分系统，并于年进行了更新（表3和表4）。年更新的积分系统根据患者是否已接受糖皮质激素治疗分为治疗前和治疗后评分。治疗前评分中临床特征占7分，实验室检查占14分，肝组织病理学占5分，确诊需评分≥16分，10～15分为可能诊断，低于10分可排除AIH诊断。治疗后评分除上述项目外，还包括患者对治疗反应（完全或复发）的评分，确诊需评分≥18分，12～17分为可能诊断。该系统主要适用于具有复杂表现患者的诊断，多用于临床研究。

年IAIHG提出了AIH简化诊断积分系统（表5）。简化诊断积分系统分为自身抗体、血清IgG水平、肝组织学改变和排除病毒性肝炎等四个部分，每个组分最高计2分，共计8分。积分6分者为“可能”的AIH；积分≥7分者可确诊AIH。

（四）鉴别诊断

ANA和ASMA等自身抗体缺乏疾病特异性，低滴度的自身抗体也可见于其他多种肝内外疾病如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、Wilson病等肝病以及系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。因此，需进行仔细的鉴别诊断。

推荐意见：

1.AIH主要表现为慢性肝炎、肝硬化，也可表现为急性发作，甚至急性肝功能衰竭。因此，原因不明的肝功能异常患者均应考虑存在AIH的可能（1B）。

2.拟诊AIH时应检测肝病相关自身抗体，并可根据自身抗体将AIH分为两型：1型AIH呈ANA、ASMA或抗-SLA阳性，2型AIH呈LKM-1和/或LC-1阳性。（1B）。

3.拟诊AIH时应常规检测血清IgG和/或γ-球蛋白水平，血清免疫球蛋白水平对诊断和观察治疗应答有重要价值（1B）。

4.应尽可能对所有拟诊AIH的患者进行肝组织学检查以明确诊断。AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变和淋巴细胞穿入现象等。（1B）。

5.AIH患者常并发其他器官或系统性自身免疫性疾病（1C）。

6.AIH的诊断应结合临床症状与体征、血清生化、免疫学异常、血清自身抗体以及肝脏组织学等进行综合诊断，并排除其他可能病因（1A）。

7.简化积分系统可用于我国AIH患者的临床诊断，具有较高的敏感性和特异性。但遇到临床表现、血清生化和免疫学或肝组织学不典型的病例时，可使用综合评分系统进行评估（1B）。

8.诊断AIH时需注意与药物性肝损伤、慢性HCV感染、Wilson病和非酒精性脂肪性肝炎等肝脏疾病进行鉴别，合并胆汁淤积表现时需与PBC、PSC和IgG4相关硬化性胆管炎等鉴别（1A）。

四、治疗

AIH治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝功能衰竭的发生，提高患者的生存期和生存质量。临床上可行的治疗目标是获得完全生化缓解即血清转氨酶（ALT/AST）和IgG水平均恢复正常。

（一）治疗指征

所有活动性AIH患者均应接受免疫抑制治疗，并可根据疾病活动度调整治疗方案和药物剂量。具体如下。

1.中度以上炎症活动的AIH患者（血清转氨酶水平3ULN、IgG1.5ULN），急性（ALT和/或AST超过正常上限10倍）甚至重症（伴出凝血异常INR1.5）应及时启动免疫抑制治疗，以免出现急性肝功能衰竭；

2.对于轻微炎症活动（血清转氨酶水平3ULN、IgG1.5ULN）的老年（65岁）患者需平衡免疫抑制治疗的益处和风险作个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者需严密观察，如患者出现明显的临床症状，或出现明显炎症活动患者可进行治疗。

3.从肝组织学角度判断，存在中度以上界面性肝炎是治疗的重要指征。

（二）治疗方案

1．泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗

AIH患者一般优先推荐泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案，联合治疗可显著减少泼尼松（龙）剂量及其副作用。泼尼松（龙）初始剂量为30～40mg/d，并于4周内逐渐减量至10～15mg/d；硫唑嘌呤以50mg/d的剂量维持治疗。诱导缓解治疗一般推荐如下用药方案：泼尼松（龙）30mg×1周，20mg×2周，15mg×4周，泼尼松（龙）剂量低于15mg/d时，建议以2.5mg/d的幅度渐减至维持剂量（5～10mg/d）；维持治疗阶段甚至可将泼尼松（龙）完全停用，仅以硫唑嘌呤50mg/d单药维持。需要强调的是，糖皮质激素的减量应遵循个体化原则。

2.泼尼松（龙）单药治疗

泼尼松（龙）单药治疗时初始剂量一般选择40～60mg/d，并于4周内逐渐减量至15～20mg/d。初始剂量可结合患者症状、血清转氨酶和IgG水平特别是肝组织学炎症程度进行合理选择。单药治疗适用于合并血细胞特别是血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶（TMPT）功能缺陷者、妊娠或拟妊娠、并发恶性肿瘤的AIH患者。已有肝硬化表现者多选择泼尼松（龙）单药治疗并酌情减少药物剂量。AIH“可能”诊断患者也可以单剂泼尼松（龙）进行试验性治疗。

3.其他替代药物

布地奈德（Budesonide）是第二代糖皮质激素，其在肝脏的首过清除率较高（约90％），6-OH-布地奈德与糖皮质激素受体的亲和性高，抗炎疗效相当于泼尼松（龙）的5倍，而其代谢产物（16-OH-泼尼松龙）无糖皮质激素活性。

对标准治疗无效或不能耐受标准治疗副作用的患者，可以选择二线治疗方案，目前已有应用吗替麦考酚酯（MMF）、环孢素A、他克莫司、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子a等治疗难治性AIH的报道。

4.应答不完全的处理

应答不完全定义为：经2～3年治疗后，临床表现、实验室指标（血清转氨酶、胆红素、IgG和/或γ-球蛋白）和肝组织学等改善但未完全恢复正常(17)。免疫抑制治疗应答不佳或无应答者应首先考虑AIH诊断是否有误和患者对治疗的依从性如何。少数AIH患者确实显示对免疫抑制治疗应答不佳或应答不完全，部分患者可能在激素减量过程中或在维持治疗过程中出现反跳。病例可酌情短期（一周)给予大剂量甲泼尼龙（40～60mg/d静脉输注,病情缓解后改为口服泼尼松龙治疗（30～40mg/d），适当放缓减量速度，并加以免疫抑制剂维持治疗。

5.疗程、停药指征和复发

免疫抑制治疗一般应维持3年以上，或获得生化缓解后至少2年以上。除完全生化应答外，停用免疫抑制剂的指征包括肝内组织学恢复正常、无任何炎症活动表现，因为即使轻度界面性肝炎的存在也预示者停药后复发的可能。复发可定义为血清转氨酶水平大于3倍正常值上限，伴血清IgG和/或γ-球蛋白水平不同程度的升高。停药后复发是AIH的临床特点之一，临床缓解至少2年的患者在停药1年后59%的患者需要重新治疗，2年后为73%，3年后高达81%，复发的危险因素包括先前需使用联合治疗方案才能获得生化缓解者、并发自身免疫性疾病和年龄较轻者。

（三）药物副作用

1.糖皮质类固醇激素的副作用

长期使用糖皮质激素可出现明显副作用，其中除了常见的“Cushing体征”（满月脸、痤疮、水牛背、向心性肥胖等）以外，糖皮质激素还可加重骨质疏松导致脊柱压缩性骨折和股骨头缺血性坏死等骨病，并与2型糖尿病、白内障、高血压病、感染（包括已有的结核发生恶化）、精神疾病的发生有关。

2.硫唑嘌呤的副作用

硫唑嘌呤最常见副作用是血细胞减少。

推荐意见：

9.治疗目标是获得生化缓解（血清转氨酶、IgG和/或γ-球蛋白水平均恢复正常）和肝组织学缓解，防止疾病进展（1B）。

10.中重度AIH、急性表现、活动性肝硬化等活动性AIH患者均建议行免疫抑制治疗（1A）。

11.以肝组织学为依据，存在中、重度界面性肝炎的患者应行免疫抑制治疗。轻度界面性肝炎的年轻患者亦推荐行免疫抑制治疗，而存在轻度界面性肝炎的老年（65岁）患者可暂不予免疫抑制治疗（1B）。

12.对于无疾病活动或自动缓解期的AIH、非活动性肝硬化可暂不考虑行免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔3～6月随访1次）（2C）。

13.一般选择泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案。推荐泼尼松（龙）初始剂量一般为30～40mg/d，4～6周内逐渐减至15mg/d，并以5～7.5mg/d维持；硫唑嘌呤剂量为50mg/d或1mg/kg/d，可尝试在维持治疗中完全停用泼尼松（龙）而以硫唑嘌呤单药维持治疗（1B）。

14.选择泼尼松（龙）单药治疗方案时，推荐泼尼松（龙）初始剂量一般为40～60mg/d，并于4-6周内逐渐减量至15～20mg/d，以5～10mg/d剂量维持治疗（1B）。

15.提倡个体化治疗，应根据血清转氨酶和IgG恢复情况调整泼尼松（龙）的剂量（1B）。

16.对于硫唑嘌呤应答但不能耐受者可考虑在泼尼松（龙）的基础上加用吗替麦考酚酯（0.5～1.0g/d，分两次服用），但也应严密监测血常规变化（1B）。

17.免疫抑制治疗一般应维持3年以上，或获得生化缓解后至少2年以上。建议停药前行肝组织学检查，肝内无炎症活动时方可考虑停药（1B）。

18.停药后复发或维持治疗中反跳的AIH患者应以初始治疗相似的方案进行治疗，并推荐尽可能联合治疗并长期维持（1C）。

19.需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议治疗前行基线骨密度测定并每年监测随访，并适当补充维生素D和钙剂（1B）。

20.在治疗前已存在血细胞减少者或肝硬化者，慎用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤用药过程中也应注意检测全血细胞计数，防止骨髓抑制的发生。有条件的情况下可检测TPMT基因型或活性以指导临床用药（1B）。

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（四）肝移植术

AIH患者如出现终末期肝病或急性肝功能衰竭等情况需考虑进行肝移植术。重症AIH可导致急性或亚急性肝功能衰竭，如短期（往往1周）的糖皮质激素治疗疗效不明显时，需及时与肝移植中心联系，以免失去紧急肝移植术机会。另一种情况是失代偿期肝硬化患者，其移植指征与其他病因导致的肝硬化相似。

推荐意见：

21.AIH患者的肝移植指征包括：（1）终末期肝病经内科处理疗效不佳者；（2）急性肝功能衰竭经糖皮质激素治疗1周后病情无明显改善甚至恶化者（1B）。

22.肝移植术后AIH复发的患者建议在抗排异治疗方案基础上加用泼尼松（龙）或硫唑嘌呤。因其他病因进行肝移植患者如出现AIH样生化和肝组织学表现，需考虑“新发”AIH（denovoAIH）的可能性（1C）。

五、AIH特殊临床表型的处理1.急性起病和急性肝功能衰竭

急性起病的AIH包含两种形式：慢性疾病基础上的急性恶化和真正意义上的无慢性疾病表现的急性AIH。典型的AIH呈慢性病程，但高达25%的AIH患者可表现为急性起病，其中小部分可进展为自身免疫性急性肝衰竭（AI-ALF）。

早期足量静脉使用甘草酸制剂可缓解急性发作性AIH的进展。因此，甘草酸制剂可作为初始治疗在启动特异性治疗前安全有效地用于不明原因的急性肝炎。短期大剂量糖皮质激素（60mg/d）治疗对36%～%的急性起病AIH患者有效，治疗反应的差异与开始治疗的是否及时有关。

2.胆汁淤积型AIH

AIH患者可出现肝内胆汁淤积表现，约20%的胆汁淤积型（血清胆红素≧40mol/L）AIH患者对糖皮质激素治疗无应答，并与死亡率和肝移植率显著增高相关。熊去氧胆酸（UDCA）可有效缓解患者胆汁淤积表现，可联合使用。胆汁淤积型AIH患者在初期应避免使用硫唑嘌呤以免加重胆汁淤积，可先使用大剂量糖皮质激素（如40～60mg/d）缓解病情，可在血清胆红素显著下降后再加用硫唑嘌呤联合治疗。

3.自身抗体阴性AIH

血清自身抗体是AIH的免疫学特征之一，约10%的AIH患者常规自身抗体检测呈阴性，该类患者常常血清IgG水平升高幅度较小甚至正常，这给AIH的诊断带来很大困难。疑似自身抗体阴性AIH时强烈建议行肝活检术以明确诊断，有时肝组织学表现是其唯一确诊依据。这类患者可予糖皮质激素单药治疗或联合治疗，对免疫抑制剂治疗应答往往与典型AIH相似。

4.AIH相关肝硬化

约1/3的AIH患者在诊断时已存在肝硬化表现。活动性肝硬化患者仍有免疫抑制治疗的指征。治疗方案以选择糖皮质激素单药治疗为宜，适当减少泼尼松（龙）初始剂量（20～30mg/d），同时注意消化道出血和/或感染等并发症的发生。

5.重叠综合征

患者同时或在病程的不同阶段存在两种自身免疫性肝病的临床、血清学、组织学特征，称为自身免疫性肝病重叠综合征（简称重叠综合征），以AIH-PBC重叠综合征最为多见。目前缺乏明确的诊断标准和治疗方案。

（1）AIH-PBC重叠综合征

（2）AIH-PSC重叠综合征

6.AIH合并病毒性肝病

AIH合并慢性病毒性肝炎常难以识别和确诊，容易造成延误诊断，大多数患者诊断时合并肝硬化。AIH合并HBV感染者先以核苷（酸）类似物口服抗病毒治疗，然后再开始免疫抑制治疗。而AIH合并HCV感染患者首先考虑免疫抑制剂进行治疗，获得生化缓解后再考虑使用长效干扰素-a等抗病毒治疗。

7.妊娠期AIH

AIH患者妊娠过程中，可予小剂量泼尼松（龙）5～10mg/d维持治疗。

8.老年AIH

老年患者中无症状者、诊断时已存在肝硬化、HLA-DR4呈阳性的几率显著高于年轻患者。糖皮质激素可用于老年患者，应答相对较好且停药后复发几率较低。

9.儿童AIH

儿童AIH的治疗包括泼尼松龙1～2mg/kg/d（最大量不超过40mg/d），随着转氨酶水平下降，在4～8周内减量至维持剂量（根据患儿的体重和年龄2.5～5mg/天维持）。

推荐意见：

23.急性起病的AIH（慢性疾病基础上的急性发作或无慢性疾病基础的急性AIH）应及时启动糖皮质激素治疗以防止急性肝功能衰竭的发生（1C）。

24.AIH相关急性肝功能衰竭可先予短期静脉输注甲泼尼松龙（一般剂量为40～60mg/d）治疗，若患者1周内病情无明显改善甚至有恶化者需考虑肝移植术（1C）。

25.AIH伴胆汁淤积表现者需排除PBC和PSC等胆管疾病，在泼尼松（龙）治疗的基础上可联合使用熊去氧胆酸（13～15mg/kg/d）（1C）。

26.对于自身抗体阴性而肝组织学检查呈典型AIH表现者，在严格排除其他病因后可考虑进行糖皮质激素的试验性治疗，如应答良好支持AIH诊断（1C）。

27.AIH特别是合并肝硬化的患者应每6个月检测1次血清甲胎蛋白和腹部超声检查以筛查肝细胞癌（1C）。

28.活动性AIH相关肝硬化失代偿期患者在预防并发症的基础上可谨慎使用小剂量糖皮质激素（一般剂量为15～20mg/d）口服，疾病好转后应快速减量至维持量（一般剂量为5～7.5mg/d）（1C）。

29.具有PBC或PSC显著特点的AIH患者需考虑重叠综合征诊断，并予UDCA和免疫抑制剂的联合治疗（1C）。

30.AIH合并HBV感染者先以核苷（酸）类似物口服抗病毒治疗，然后再开始免疫抑制治疗。AIH合并HCV感染者有条件者先予DAA治疗，再进行免疫抑制治疗。在AIH未控制之前慎用干扰素-a抗病毒治疗（1C）。

31.在AIH患者妊娠过程中，可予小剂量泼尼松（龙）（一般剂量为5～10mg/d）维持治疗。在患者分娩前2周或分娩后应适当加大糖皮质激素以降低复发风险（1C）。

32.老年AIH患者发病隐匿，一般对糖皮质激素应答较好，复发率低，但在治疗过程中需及时发现和预防骨质疏松症（1C）。

33.儿童AIH患者确诊后即应启动免疫抑制治疗，推荐泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案或泼尼松（龙）单药治疗方案（1C）。

六、预后

AIH患者在获得生化缓解后一般预后较好、生存期接近正常人群。预后不佳的危险因素主要包括诊断时已有肝硬化和治疗后未能获得生化缓解。

七、总结与展望

尽管近年来在AIH的诊断治疗和发病机制方面取得了长足的进步，关于AIH仍面临诸多问题和挑战。

（本共识源自医脉通网站。如欲全面详尽了解，请看全文）

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