水飞蓟素药理作用研究进展

水飞蓟为菊科植物水飞蓟Silybummarianum（L.）Gaertn.的干燥成熟果实。水飞蓟素是其主要活性成分，研究表明水飞蓟素具有抗肝纤维化、抗肿瘤、抗炎等作用，以其为原料的益肝灵片对急慢性肝炎、早期肝硬化、中毒性肝炎、脂肪肝及药物中毒性肝损伤及酒精性肝损害有较好的疗效，并取得了较好的市场效益。本文综述了其近5年的药理作用研究进展。

1水飞蓟素的成分

水飞蓟素是水飞蓟所含活性成分，主要存在于种子中，是一种类黄酮（flavonoid），称水飞蓟素（silymarin），由水飞蓟宾（silybin，silybinin）、水飞蓟宁（silidianin）、水飞蓟丁（silichristin）3种同分异构体组成。水飞蓟宾尚有另一种异构体，称为异水飞蓟宾（isosilybin，isosilibinin）。这些同分异构体的分子式为C25H22O10，分子量约。水飞蓟宾是由1分子紫杉素（taxifolin）和1分子松柏醇（coniferylalcolol）构成，因此水飞蓟素又被取名为类黄酮木酚素（flavonolignans）。在水飞蓟素中，水飞蓟宾：异水飞蓟宾：水飞蓟宁：水飞蓟丁≈3∶1∶1∶1，其中水飞蓟宾含量最多，活性也最高。由于水飞蓟素的水溶性较差，因此，常用其N-甲基葡萄胺盐或双氢琥珀酸二钠盐。

2水飞蓟素的药理作用

2.1抗肝纤维化的作用

肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程，许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，其病因大致可分为感染性（慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎，血吸虫病等），先天性代谢缺陷（肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）及化学代谢缺陷（慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病）及自身免疫性肝炎、原发性肝汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。肝纤维化受到多种细胞因子的调节，例如TGF-β1、PDGF和IL-1等，其中，TGF-β1是目前已知的最重要的致肝纤维化的细胞因子之一。水飞蓟素具有较强的清除自由基和抗氧化作用。黄瑞香等研究了三七与水飞蓟素对酒精性小鼠肝损伤的保护作用，发现三七、水飞蓟素两者联用可减轻酒精刺激小鼠肝组织肝脏损伤，使小鼠肝组织内促纤维化的TGF-β1、Smad3、CTGFmRNA表达减少，进一步增加抑制肝纤维化的Smad7mRNA的表达。三七和水飞蓟素可通过调节TGF-β1/Smads信号通路，从而减少CTGF表达，抑制HSC活化，减少肝脏细胞外基质的产生和蓄积等机制，阻断早期肝脏纤维化的发生和进展。赵永忠等研究了水飞蓟素对大鼠肝纤维化转化生长因子β1及结缔组织生长因子表达的影响，发现水飞蓟素能降低TGF-β1和CTGF在肝组织中的表达水平，进而减少ECM的合成、促进ECM分解，最终达到抗纤维化的作用。

陈世林等研究了水飞蓟素对大鼠急性酒精性肝损伤的保护作用，发现水飞蓟素各剂量组均能够明显降低肝组织中TNF-α和IL-1β的表达，通过抑制TNF-α等细胞因子和炎症介质的大量产生，起到保护肝细胞、改善肝功能的作用。曹力波等研究了水飞蓟素对肝纤维化小鼠的保护作用，发现水飞蓟素可以减轻CCl4和酒精对肝脏的损伤，降低TGF-β1、α-SMA和collagen-ivmRNA的表达，说明水飞蓟素抗纤维化作用可能是通过降低TGF-β1的表达，阻止肝星状细胞的激活（α-SMA表达水平降低），阻止细胞外基质的产生和蓄积而产生的。

2.2抗肾小管间质纤维化的作用

韩玫瑰等研究了水飞蓟素对大鼠肾小管间质纤维化的影响，发现水飞蓟素可能是通过下调ET-1及ETaR表达而抑制纤维化的发生，从而起到对肾脏的保护作用。钱茜等研究了水飞蓟素对肾小管间质纤维化大鼠核转录因子-κB和细胞间黏附分子-1表达的影响，发现水飞蓟素可能是通过下调NF-κB和ICAM-1表达而抑制纤维化的发生，从而起到对大鼠肾脏的保护作用。韩子明等在研究水飞蓟素对肾小管间质纤维化大鼠肾小管上皮-间质转分化的干预作用时，发现水飞蓟素治疗组在各观察时间点能显著下调TGF-β1和α-SMA在肾小管间质中的表达，有效干预上皮-间质转化，达到改善肾脏纤维化的作用。赵海霞在水飞蓟素对单侧输尿管梗阻大鼠肾脏的保护作用时，发现水飞蓟素主要是通过抑制TGF-βmRNA和前胶原α1mRNA的表达来减少肝脏ECM的合成，同时下调金属蛋白酶抑制剂的表达，加强胶原的降解，从而促进ECM降解，明显减轻小管损伤和延缓间质炎症细胞浸润以及纤维化进展而达到肾保护作用。

2.3抗肿瘤作用

2.3.1调节细胞周期作用

细胞周期是由一系列细胞周期蛋白（cyclin）、细胞周期依赖性激（cyclin-dependentkinase，CDK）以及CDK抑制因子（CDKinhibitor，CDKI）所调控的。一旦细胞周期调控发生紊乱，细胞则有可能发生恶性转化。水飞蓟素可诱导人膀胱癌细胞TCC、T-24的表达，使CDK2、CDK4和相关激酶的活性降低，使细胞周期阻滞在G1期，抑制细胞增殖。水飞蓟素还可激活黑色素瘤细胞A-S2存活蛋白SIRT1，抑制细胞凋亡底物多聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]的表达，减少细胞色素c的释放，并通过抑制细胞周期蛋白B1使细胞周期阻滞于G2/M期，从而抑制细胞增殖。

2.3.2诱导肿瘤细胞凋亡的作用

水飞蓟素诱导黑色素瘤细胞A-S2凋亡的途径是增加死亡受体通道下游的蛋白分子Fas相关死亡域蛋白（Fasassociatedproteinswithdeathdomain）的表达，继而促使caspase8前体裂解。水飞蓟素与拓扑异构酶Ⅱ抑制剂米托蒽醌（mitoxantrone）的生长抑制效应可产生协同作用，能降低人前列腺癌细胞PC-3的存活率，促进癌细胞凋亡。

2.4治疗糖尿病作用

现代药理研究表明，水飞蓟素具有治疗糖尿病及并发症的作用。王蕾蕾等在研究水飞蓟素对糖尿病大鼠心肌损伤的保护作用时，发现水飞蓟素对糖尿病大鼠心肌组织具有保护作用，其机制可能为调节参与糖尿病心肌病发病中的细胞因子及细胞外基质组成有关，其中转化生长因子β1、基质金属蛋白酶9和组织型金属蛋白酶抑制剂1在糖尿病心肌病变发生、发展中具有重要作用。孙媛等研究发现，水飞蓟素可以改善糖尿病大鼠空腹血糖、心肌结构，增高Bcl-2的表达，降低心肌组织Bax、Caspase-3、Cyt-C蛋白表达水平，对糖尿病大鼠心肌细胞凋亡起到保护作用。

2.5抗炎作用

水飞蓟素具有抗炎作用，炎症的发生与NF-κB有关。NF-κB一旦被炎症因素（如炎症激动剂）激活，则导致炎症。水飞蓟素通过抑制IκB的磷酸化和降解，可抑制NF-κB的活化，调节与炎症、细胞存活、细胞分化及细胞生长有关的基因表达，发挥抗炎作用。HsuYC等研究表明在二甲基亚硝胺引发的大鼠肝损伤模型中，水飞蓟素与粉防己碱联用可抑制NF-κB信号途径的激活，抑制金属硫蛋白基因的转录。

3应用前景

在临床应用中，水飞蓟素常作为保肝药使用，并取得了很好的疗效。但水飞蓟素除了作为保肝药使用以外，由于其具有抗肿瘤、抗炎的药理作用，也可以以水飞蓟素为原料，开发一系列的日化用品，如面部护理产品、口腔清洁产品等，综合开发利用以取得最大效益。

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