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人工胆道的研究进展
本文原载于《中华肝胆外科杂志》年10期
一、胆道损伤治疗的现状随着腹腔镜胆囊切除术、胆道探查术以及活体肝移植等手术的快速发展，胆道损伤并发症的发生率也随之上升。目前胆道损伤的治疗措施主要有：(1)胆管端端吻合术。该术式仅适于胆管中部缺损小于0．5cm的患者，手术操作难度高，术后胆管再狭窄发生率亦较高。(2)胆管十二指肠吻合术。该术式易因吻合口张力较大而发生吻合口狭窄、胆管炎。(3)胆管空肠Roux-Y吻合术。该术式为治疗胆道损伤的最常见术式，操作简单，可有效解决吻合口张力较大的问题。但由于失去Oddi括约肌功能，患者极易因便秘、消化不良等诱因引起反复的胆道感染，继发胆汁性肝硬化、门脉高压甚至肝功能衰竭等严重并发症。(4)胆道替代物修复术。其可有效降低吻合口张力，保留Oddi括约肌，已逐渐成为胆道损伤新的治疗方向。
二、人工胆道对胆道损伤的治疗人工胆道是医用高分子材料或自体血管、器官等经过处理代替受损胆道。这种方法在治疗胆道损伤中能有效解决吻合口张力大的问题，保留了Oddi括约肌，避免了多种并发症的发生，研究前景广阔。
由于受到免疫相容性问题的困扰，目前应用于临床的人工胆道以自体组织为主。但近年来，一些高分子材料及生物材料在动物实验中获得的成功为人工胆道的应用带来新的曙光。
随着Mccorriston在年提出利用皮肤替代肝外胆道的理念之后，学者们一直致力于胆道替代物的研究。年，Watanabe等用自体脐静脉成功治愈了3例腹腔镜胆囊切除术以及1例胆管癌切除术后造成的胆道损伤。虽然有2例患者发生了小的胆漏，但是这项探索依然开辟了人工胆道应用在人体中的先河。年，Biglari等应用自体大隐静脉治愈了1例在胆道探查术中造成胆道损伤的患者。我国李耀锋等同样报道了曾用带血管蒂的胆囊瓣、胃瓣、空肠瓣以及肝圆韧带修补胆道缺损成功的病例。同时，还有很多种由其他材料制成的人工胆道的研究在动物实验中获得成功。相信这些技术成功应用至临床的时间不会太久。
三、人工胆道研究及发展现状人工胆道的材料来源主要可以分为两大类。第一类为以带血管蒂的空肠瓣、胃瓣以及大隐静脉等为主的生物材料。第二类为高分子材料，又可分为可吸收高分子材料和不可吸收高分子材料。不可吸收高分子材料包括四氟乙烯、胶原蛋白等。随着新型的组织工程学的发展，可吸收高分子材料如胶原海绵、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)以及聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物等人工胆道应运而生。
1．生物材料：目前，生物人工胆道以患者的空肠瓣、大隐静脉为主。由于免疫相容性的限制，一些异种或异体材料目前还无法应用至l临床。生物材料主要优点有：(1)具有与人体胆道相似的柔韧性以及强度。(2)便于缝合、贴合性好，有效避免了工业材料由于贴合性较差所致的胆漏等问题。(3)植入体内后较稳定，不会因体内环境变化而降解。若能解决异种动物材料带来的免疫相容性问题，异种生物材料的应用前景将非常广阔。
生物人工胆道的研发近年来备受瞩目。生物人工胆道的研发始于年。当时Mccorriston提出利用管状皮肤替代肝外胆道。先将管状皮肤植入实验犬网膜，2～3周后将管状皮肤管道行胆肠吻合获得成功。该材料优势为管道直径、厚度与胆道相似。但制备复杂，不适合临床广泛应用。随后Trentini等以泌尿外科的Monti管道为基础，利用空肠制成Monti管道，并利用其行胆肠吻合。7周后活检未发现胆道狭窄，证实利用空肠袢代替胆道是可行的。该方法较便捷、材料来源广、可重复性高。但空肠袢直径、厚度与胆道相差较大，从而限制该材料的应用。年，我国李耀锋等报道了曾用带血管蒂的胆囊瓣、胃瓣、空肠瓣以及肝圆韧带修补胆道缺损成功的病例。此后国内外学者致力于寻找一种与胆道厚度、直径相近的材料来替代胆道。不久之后，Biglari应用患者自体大隐静脉成功治疗了1例在胆道探查术中造成胆道损伤的患者，术中未对大隐静脉管径及厚度做任何改变。大隐静脉不但柔韧性、直径、厚度与胆道相似，且便于吻合。
在异种生物材料方面，Cheng等提出的设想是利用人脐带(humanumbilicalcord，HUC)作为肝外胆道的替代材料。为了避免免疫原性，需要从HUC中移除细胞抗原以及MHC抗原，余下物质可作为胆道支架。但脐带直径为1．7cm，而正常成人胆总管的直径为0．4～0．8cm，远小于脐带管径。因此，利用脐带作为胆道替代物有一定的局限性。在异种生物材料人工胆道方面，国际各方面进展均停留在动物实验阶段。
2．高分子材料：医用高分子材料是指在生理环境中使用的高分子材料。制备人工胆道的高分子材料应具有以下特性：(1)生物功能性；(2)免疫相容性；(3)化学稳定性；(4)可塑性。高分子材料在胆道替代物的中主要分两大类：不可吸收高分子材料以及可吸收高分子材料。
应用于临床的不可吸收高分子材料较多，主要以成功应用至人工血管的聚四氟乙烯(PrrFE)、氟橡胶、钴铬钼合金等为代表。近年来出现了以胶原蛋白为原料的人工胆道，在动物实验中获得了巨大的成功。作为肝外胆道的替代物，不可吸收高分子材料无法被机体吸收，永久性地存在于机体内，因此应具有以下性质：(1)稳定性、抗胆汁腐蚀性；(2)可塑性、韧度，便于吻合；(3)应具备一定强度，可以承受胆道内压力。
不可吸收高分子人工胆道的研发始于对人工血管材料聚四氟乙烯的研究。年Mendelowitz首次利用聚四氟乙烯作为胆道狭窄的补片，但是动物实验结果并不理想，植入补片发生了移位、排斥。随后，N6stor等再次利用薄壁聚四氟乙稀环绕的Gore—Tex人工血管制备人工胆道，构建12只犬梗阻性黄疸模型后植入人工胆道，仅有1只犬出现胆汁瘤；解剖获取胆道植入组织，镜下观察Gore-Tex的柔韧性以及弹性较好。因而可以应用各种胆道修补术，尤其是在不易行胆肠吻合术的情况下。年P6rez等应用三维胶原蛋白制成人工胆道，并涂以琼脂凝胶防止胆漏。该人工胆道在动物实验中取得成功，所有实验动物存活良好。病理及免疫组化显示管道上铺满表达上皮细胞抗原的细胞。一部分不可吸收高分子材料在人工胆道应用中受到了免疫相容性的限制，但是胶原蛋白等材料并无类似问题的发生，且柔韧度与胆道相似，有较好的弹性。其在临床应用中应有较为广阔的前景。
随着组织工程学的发展，可吸收高分子材料登上历史舞台。可吸收高分子材料制成的人工胆道可在体内降解，随着人工胆道的降解，自体组织的长人，可以形成一条新的胆道。相比不可吸收材料，可吸收胆道具有以下优点：(1)具有良好的组织相容性，因而具有较大的临床应用潜质；(2)再生胆道具有与人体相似的组织结构；(3)再生胆道与人体胆道有相似的弹性及功能。人工胆道研究的核心问题是如何促进胆管上皮细胞在人工胆道的管腔内再生。如果人工胆道植入后，无胆道上皮细胞的再生，术后不久可能会出现胆道梗阻，从而限制了人工胆道的作用时间。胶原海绵在通过酶解、纯化、互贯等技术处理后，已应用至临床作为止血材料多年。其良好的免疫相容性、可吸收性以及降解后的无害性使其可以作为再生膜广泛应用于骨科、神经外科领域。年Nakashima等利用胶原海绵与聚丙烯制成人工胆道。在植入动物体内2个月后人工胆道已完全吸收，植入部位出现了新生的胆道上皮细胞，且替代了原狭窄胆道。显微镜下可见人工胆道部分被自体组织替代，有纤维胶原束形成，其中含小血管，炎症反应轻。新生的胆道上皮与原有的胆管相似。该材料在诱导血管生成方面有着较大的优势。但该人工管道壁较正常胆道厚，给吻合带来一定困难。
聚乳酸以较好的免疫相容性、可降解、无害性而被广泛应用在输液用具、可吸收缝线等领域。年，Aikawa等悼纠将可吸收聚合物材料(bioabsorbalepolymer，BAP，化学构成为聚乳酸、聚已酸丙酯、聚乳酸纤维的共聚物)作为胆道补片，进行胆道损伤处的修补。在动物实验中，纺锤形切除下段胆道，以纺锤形BAP补片代替。术后4个月解剖见补片完全吸收。镜下可见补片部位立方柱状上皮细胞与胆管上皮相似，补片部位皮下的结缔组织比固有胆道致密。随后，Miyazawa等在上述研究的基础上再次利用BAP旁路植入途径促进胆道再生。不同之处在于，对照组应用骨髓细胞涂抹于管状支架内部，目的是防止胆漏以及促进胆管上皮的再生，然后通过旁路植入杂种猪的体内，诱导胆管在移植部位的再生。所有实验动物无胆漏发生，同时未涂抹骨髓细胞的人工胆道仍有胆管上皮细胞再生。这两项研究的意义在于证实了人工胆道再生部位的胆管上皮细胞来自移植物外部胆管上皮细胞的迁移，从而也证实在人工胆道中植入骨髓干细胞，对人工胆道上皮化的速度以及程度均无明显影响；并证实了BAP材料可以作为可吸收人工胆道制备材料。由于其内皮细胞的铺入优于其他材料，所以在免疫相容性方面有着较大的优势。
三亚甲基碳酸酯具有良好的组织相容性、可降解、无害性。因其在入体温度下良好的弹性，该材料已应用于药物控释、人体内植入材料等领域。年Nau等在探索重建肝外胆道的过程中利用合成聚羟基酸聚合物以及三亚甲基碳酸酯(PGA：TMC)代替胆总管。动物实验中横断犬远端胆总管1cm后与移植物作端端吻合并插入5Fr支架。结果半数的实验动物出现了梗阻性黄疸等严重并发症。短期(4周)内发生了较严重的排斥反应，吻合部位形成了小溃疡。这项研究证实，虽然该材料已应用于植入人体材料，但可能由于胆汁中的特殊成分与植入材料相互作用，导致了排斥反应以及术后胆道狭窄等问题。这表明虽然一些植入材料已应用于人体多年，但由于胆汁的独特成分与其作用后可能会发生一些生化反应导致植入失败。这也提示了胆汁独特内环境在人工胆道研发中的重要性。
年Li等利用胶原／CBD．bFGF(碱性成纤维生长因子)材料制作人工胆道，在短期以及长期的动物实验观察中，没有发现结构变异或肝功能紊乱。其创新的制作机理值得北京最正规看白癜风医院北京最好的白癜风医院在哪里
