提高对IgG4相关性眼病的认识

作者：魏世辉李红阳

来源：中华眼科杂志,,51(12):-

摘要

IgG4相关性眼病是一种与淋巴细胞密切相关的慢性系统性疾病，泪腺、眼外肌和眶下神经常常受累，常常为全身病变的首发症状。眼科医师对该疾病尚缺乏足够的认识，经常误诊为炎性假瘤、甲状腺相关性眼病等而延误治疗。本文通过对IgG4相关性眼病的发病机制、临床特点及治疗方法进行阐述，旨在提高临床医师对该眼病的认识，降低该眼病的临床误诊率，提升疾病标准化治疗和预后的质量。由于该疾病近年发病率有所提高，因此提高临床医师对该疾病的认识十分必要。

IgG4相关性疾病（immunoglobulinG4relateddisease，IgG4-RD）是近几年才被人们逐渐认识的新疾病。医院举行了国际IgG4-RD研讨会，首次对该病进行了国际认证的统一命名，认为这是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性系统性疾病。该病以血清IgG4水平升高和IgG4阳性细胞浸润多种器官和组织为特征，常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症反应及纤维化进程，可出现弥漫性肿大。当IgG4-RD出现眼部症状时，则称为IgG4相关性眼病（IgG4relativeoculardisease，IgG4-ROD）。

由于IgG4-ROD这个概念是近些年才提出，所以目前大多数眼科医师对IgG4-ROD并不十分了解，并未意识到这是一种全身性的免疫性疾病，可累及全身多个器官及系统，如胆道、唾液腺、眼部组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤等，应使用糖皮质激素和免疫抑制剂进行治疗。眼科医师由于缺乏相关知识，常常因患者泪腺肿大或眼外肌肥大，而将该病误诊为炎性假瘤、甲状腺相关性眼病等眼眶疾病，甚至采用手术方法进行治疗。因此，普及该病的相关知识以减少误诊，从而改善患者预后，显得尤为重要。

本文通过对疾病的发病机制、临床特点及治疗方法进行阐述，以期使眼科医师了解到IgG4-ROD既可以是IgG4-RD的首发疾病，也可以合并其他部位的IgG4-RD同时发病。IgG4-ROD的临床特点是双侧泪腺增大伴随眶下神经增粗、眼外肌炎和压迫性视神经病变。该病以肿瘤样增生、席纹状纤维化、IgG4阳性浆细胞浸润、血淸IgG4水平显著升高为特征，其病理生理学机制复杂，尤其IgG4分子具有的独特生物学特点，在参与相关性疾病的炎症反应和免疫反应中发挥着重要作用。规范的糖皮质激素治疗可以有效改善该病的症状，但是在糖皮质激素的减量阶段其可能复发。

一、从眼部特征性改变认识疾病IgG4-RD经过多次命名，直至年相关国际研讨会组织委员会采纳了IgG4-RD这一专业术语，用来描述一种多灶性炎症反应性疾病。病变组织被以IgG4浆细胞为主的淋巴细胞浸润，伴有席纹状纤维化、阻塞性静脉炎。在世界范围内，有关IgG4-RD的报道主要以日本、韩国以及我国的香港居多，但这并不表明地域、种族间的发病率存在差异。研究者对至年例诊断为IgG4-RD的患者进行调查，发现累及头颈部的IgG4-RD，男性和女性的患病比例几乎相等，为1.3:1。在IgG4-ROD的流行病学研究中，亦获得未见明显性别倾向的结论。

（一）泪腺病变

最早是在Mikulicz综合征患者中发现血清IgG4增高，主要表现为泪腺和腮腺肿大。但是，当时Mikulicz综合征并未被视为一种全身性疾病，仅被认为是一种眼眶疾病，直到研究发现其同时还伴随其他腺体外疾病，包括过敏性鼻炎、间质性肺炎、自身免疫性胰腺炎和间质性肾炎。而IgG4-ROD的最常见临床表现便是双侧泪腺肿大。当临床遇到双侧泪腺肿大患者时，应考虑该病的可能，以免发生漏诊和误诊。

（二）眼外肌病变

眼外肌肿大尚无单独报道，多是伴随泪腺肿大、眶下神经病变或眶周软组织病变。在眼外肌受累病例的报道中，大部分患者的眼球运动并不受限，且眼外肌肥大无明显规律，通常是多条肌肉受累。

（三）三叉神经病变

IgG4-ROD另一个明显的临床特征即是三叉神经分支增粗。首先发现且迄今发现最多的是三叉神经的眶下神经增粗，而且尚无患者因其肿大而抱怨出现感觉障碍。上述临床特征可作为诊断要点，鉴别其他易混淆的疾病。所有出现眶下神经肿大的IgG4-ROD患者均出现眼外肌肥大及鼻窦疾病，约2/3患者出现泪腺肿大，但是组织病理学检查未发现三叉神经的神经束膜和神经内膜受累。

（四）视神经病变

与非特异性眼眶炎症反应不同，特异性眼眶炎症反应主要表现为视神经周围炎，而IgG4-ROD视神经受累主要表现为压迫性病变特征。目前研究显示造成压迫的可能原因为眶下神经增粗后在眶尖处压迫视神经、视神经周围肿块压迫、眼外肌炎症反应肥大波及眶尖、视神经周围眶脂肪损伤、眼眶周围占位病变蔓延压迫等。也有学者根据患者糖皮质激素治疗依赖以及影像学和组织病理学情况，推断视神经病变与浸润和炎症反应相关。

二、提高眼科医师对IgG4-ROD的诊断水平IgG4-RD目前的诊断标准是受累组织和器官出现弥漫性或特征性肿大、肿瘤、结节、肥厚等表现或伴随功能障碍，并与以下指标有关：（1）血清IgG4水平升高1.35g/L；（2）受累组织或器官IgG4阳性浆细胞浸润明显（IgG4+/IgG＋细胞40%）。同时满足上述2个指标，可诊断为IgG4-RD，但需排除Castleman病、韦格纳肉芽肿病、结节病癌症、恶性淋巴瘤等。若患者只符合1项指标，则为疑似该病。若患者符合上述2个指标的同时，又有诊断明确的其他疾病，则应诊断为其他疾病合并IgG4-RD。若患者诊断符合但糖皮质激素治疗无效，则须重新诊断。而对于不能应用上述器官非特异性广泛诊断标准的患者，可以应用器官特异性诊断标准，包括IgG4相关性胰腺炎、IgG4相关性Mikulicz病、IgG4相关性肾病等。

但是对于IgG4-ROD的诊断标准目前尚存在争议。日本IgG4-ROD研究小组报道，高倍视野IgG4阳性浆细胞30个或IgG4阳性细胞/IgG阳性细胞40％可作为诊断临界值。然而同时，马萨诸塞州IgG4-ROD中心的研究认为，泪腺组织中高倍视野IgG4阳性浆细胞个可作为诊断依据。日本IgG4-ROD研究小组最新提倡诊断标准为IgG4阳性细胞/IgG阳性细胞40%、高倍视野IgG4阳性浆细胞50个。更为复杂的是，泪腺受累患者缺少典型的组织病理学改变，如席纹状型纤维化和闭塞性静脉炎。

三、对全身疾病的评估有助于疾病的鉴别诊断（一）非特异性眼眶炎症Sato等开展了一次大规模的回顾性研究，调查了至年曾被诊断为眼附属器淋巴组织疾病的例患者，通过其保留的组织样本，共筛选出21例IgG4-ROD患者，17例泪腺受累患者中有12例为双侧受累。另一项研究对已归档的眼眶活体检查石蜡包埋标本进行了回顾性分析，发现在21例被诊断为特发性眼眶炎症反应或反应性淋巴细胞增生的患者中，11例患者IgG4增高。有一些临床特点将有助于鉴别这两种疾病。IgG4-ROD经常伴发全身系统性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎等；在发病过程中若出现淋巴结病、自身免疫性胰腺炎Ⅰ型、硬化性胆管炎、腹膜后纤维化，则应考虑IgG4-ROD的诊断，因为特发性的眼眶炎症反应不会出现全身系统性疾病；IgG4-ROD多慢性起病，无疼痛，而特发性炎症反应多伴有明显的疼痛。IgG4-ROD多为双侧受累，泪腺肿大，同时又常伴发腮腺肿大，可伴发眼外肌炎症反应，一般为多条肌肉受累，受累肌肉没有明确规律，但是眼球运动多不受限，可伴发其他眼眶疾病；IgG4-ROD常见眶下神经受累，视神经呈现压迫性改变，相应视野出现缺损。这些特点均是将IgG4-ROD与非特异性眼眶炎症反应相鉴别的要点。

（二）TAO

由于TAO常出现眼外肌肥大症状，故需要与IgG4-ROD进行鉴别诊断。TAO可分为两型，Ⅰ型主要表现为球后脂肪组织和结缔组织浸润，Ⅱ型主要表现为眼外肌炎。复视及眼球运动障碍是TAOⅡ型的常见症状，而IgG4-ROD可以因多条眼外肌受累导致眼球运动障碍，出现复视，因此应进行相互鉴别诊断。IgG4-ROD的受累肌肉以下直肌、上直肌和内直肌多见，外直肌受累较少；且病变晚期由于眼外肌纤维化，眼球可固定在某一眼位。IgG4-ROD的肌肉肥大多伴随泪腺肿大、眶下神经病变或眶周软组织病变，这也是与TAO进行鉴别的要点。总之，综合典型的临床表现，甲状腺激素T3、T4水平和促甲状腺激素水平以及眼眶影像学检查结果等，即可明确诊断。

（三）淋巴瘤

淋巴瘤在很多自身免疫反应性疾病，如类风湿、干燥综合征、系统性红斑狼疮等中的发病风险均明显增高，推测可能自身免疫反应性疾病患者的B细胞发育异常，在慢性炎症反应的反复刺激下，逐渐演变成克隆性增殖，发展为淋巴瘤。

IgG4-RD患者恶性肿瘤的发病风险增高，尤其恶性淋巴瘤。肿瘤多在该病发生若干年后出现，也可同时或之前发生。淋巴瘤多在确诊IgG4-RD后的1~5年间发生。北美地区的一项针对IgG4-RD患者的调查发现，3％患者在诊断后的3~5年间发展为非霍奇金淋巴瘤。与IgG4-RD不同，IgG4-ROD与结外边缘区B细胞淋巴瘤关系密切，提示IgG4增高可能是B细胞淋巴瘤的高危因素。但是也有IgG4-RD合并外周T细胞淋巴瘤的个别报道。

四、治疗原则与展望目前无论对于IgG4-ROD还是IgG4-RD，均无循证医学证据支持的治疗方案。IgG4-ROD对糖皮质激素反应良好，这一结论被广泛认可。由于在糖皮质激素减量阶段易出现复发，患者可能需要维持长期治疗。相关研究结果提示抗CD20抗体利妥昔单抗可以减少复发，而部分药物治疗研究也正处于临床试验阶段，关于IgG4-ROD治疗的进一步数据将在不久的将来陆续得以报道。

摸索更适合IgG4-ROD的治疗方案并制定治疗共识或指南，是目前比较紧迫的任务。由于对于该病的认识时间较短，缺少大样本前瞻性研究结果，因此该病的病因、诊断和治疗仍面临许多亟待解决的问题。在此我们号召神经眼科专业和眼眶病专业的各位同仁，积极投入到IgG4-ROD的研究中，尽快制定IgG4-ROD管理和治疗的专家共识，科学规范地指导该病的临床实践。

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