中国之声直达非洲滕卫平教授自身免疫

在11月30日于埃及举行的第二届国际内分泌峰会暨埃及内分泌学会年会上，中华内分泌学会前任主委、中国医院的滕卫平教授作为大会特邀讲者带来了关于「自身免疫甲状腺炎研究进展」的报告。

自身免疫性甲状腺炎（AIT）和GD都属于自身免疫甲状腺病。它们的共同特征是血清存在针对甲状腺的自身抗体，甲状腺存在浸润的淋巴细胞，包括五种类型：桥本甲状腺炎（HT），萎缩性甲状腺炎（AT），甲状腺功能正常的甲状腺炎（ET），无痛性甲状腺炎（包含产后甲状腺炎），桥本甲亢。

桥本甲状腺炎的进展情况

HT的年发展史

年，日本科学家桥本策（HashimotoHakaru）发现一种甲状腺疾患，称作淋巴细胞性甲状腺肿。

年，英国科学家以桥本策的名字命名为桥本甲状腺炎（HT）。

年，Witebsky和Rose利用甲状腺提取的甲状腺球蛋白抗体（TgAb）创建了兔子甲状腺免疫模型。

年，Roitt和Doniach第一次在HT患者中发现TgAb。

年，Belyavin和Trotter第一次在HT患者中发现甲状腺微粒体抗体（TMA）。

年，HamadaN等发现TMA的抗原是甲状腺过氧化物酶，并将其重命名为甲状腺过氧化物酶抗体。

年，Vladutiu和Rose首先报道HLA-DR3与HT动物模型相关。

年，Moens首次证明HLA-DR3与人类HT相关。

年，发现CD40/CD25/CTLA-4/PTNP22/Tg/TSHR基因与人自身免疫性甲状腺病（AITD）相关。

年，Tomer发现特异性MHCII氨基酸口袋结构变化可以影响肽的结合、选择、呈现，从而决定对HT和EAT敏感性；鉴定了赋予GD易感性的是HLA-DRβ链74位的精氨酸，发现DRβ链74位上存在谷氨酰胺具有保护作用。

年，LeslieJ说「我们仍然不知道HT早期在哪里启动，或着说该疾病是否从甲状腺开始还不确定」。

HT的诊断标准及研究进展

目前，HT的诊断标准包括：①靶器官淋巴细胞浸润（甲状腺）；②自身抗体（TPOAb，TgAb，TRAb）阳性；③器官特异性抗原（TPO，Tg，TSHR）。

回溯近年来HT的研究进展，自身免疫性甲状腺炎（AIT）是一种常见的疾病，约占人口的10％，女性易发病；AIT不仅包括HT的临床类型，而且包括仅具有阳性抗体的亚临床类型；碘摄入是AIT发生和发展的重要环境因素。

早在年，Wickham研究1显示，通过对英国人随访20年（-）的研究发现2%的人群TSH升高，3%TAb阳性，4%TSH升高合并TAb阳性。

年美国名为NHANESIII2的研究对人群进行了大于12年（-）调查研究，结果发现：TPOAb总阳性率为13%（男性8.7%，女性17%），TgAb总阳性11.5%（男性7.6%，女性15.2%）。

近10年来，中国学者进行了颇具影响的研究。年由滕卫平教授团队也发表了中国的相关研究（IITD），研究结果显示中国摄入碘量为、、μg/L的三个不同地区的AIT患病率分别为0.5%、1.5%、2.8%；年单忠艳教授团队对例人进行的调查发现TPOAb阳性占10.15%，TgAb阳性占10.42%。

自身免疫性甲状腺炎（AIT）的进展情况

与AIT相关的基因研究进展

已有研究表明HLA-DA/HLA-DQ/CTLA-4/PTPN22/Thyroglobulin基因和AIT相关，而在年由来自美国的Tomer教授团队发表文章提出3，AIT发生机制考虑或与HLA-DRβ链74位精氨酸残基敏感性较强相关。

图1HLA-DRβ链74位的精氨酸残基调节HT

AIT与碘的关系研究进展

在通过对AIT的研究中人们发现：摄入过量的碘暴露了Tg的隐蔽表位并产生相应的抗体，从而产生自身免疫反应。

在一项NOD.H-2h4小鼠实验4表明随着摄入碘量的增多及喂养时间的延长，淋巴细胞浸润的发病率越高，甲状腺肿的发病率越高，同时TgAb的浓度增加；不仅如此，通过该研究，研究者们同时发现随着TgAb的浓度的升高，炎细胞的浸润程度增加。

局灶性甲状腺炎的进展情况

局灶性甲状腺炎特点：无症状；出现轻微甲状腺肿；TAb阳性；甲状腺B超低回声（其中10-20％TAb阴性）；淋巴细胞浸润甲状腺但没有纤维化和滤泡破坏。

在美国的一项持续20年的研究中发现5，例尸检发现局灶性甲状腺炎在白人女性、白人男性、黑人女性、黑人男性的发病率分别为：41.4%、20％、17％、8.5％。

IgG4相关性甲状腺炎的进展情况

目前，IgG4相关性甲状腺炎的特征相对明确，主要包括：

严重浸润淋巴细胞；

产生IgG4的浆细胞、巨细胞和组织细胞；

甲状腺滤泡的变性以及致密的间质纤维化；

多发于50岁左右，男女发病率3:1；

快速进展，亚临床甲状腺功能障碍；

甲状腺超声显示广泛的低回声和稀疏回声；

甲状腺组织被丰富的淋巴细胞，浆细胞，巨细胞浸润；

IgG4-免疫组织化学染色（20/hpf）阳性。

在年WatanabeT等人对例IgG4相关甲状腺炎患者研究6发现：其中22例甲状腺功能减退，占19％；患者多灶性特发性纤维化（MIF），硬化性胆管炎，泪腺炎，腹膜后纤维化；IgG4升高，血清免疫复合物（CIC）增加，β2MG升高，血清C3降低；患者糖皮质激素治疗有效，且甲状腺功能减退患者甲状腺功能恢复更好、甲状腺肿缩小。

年发表在ModPathol上的一篇研究报告发现，纳入研究的28例IgG4相关甲状腺炎患者中数据中，TgAb值的范围为：-IU/L(平均IU/L)，TPOAb值范围为73-IU/L(平均IU/L)，IgG4的值为54±31/HPF。

桥本甲状腺功能亢进的进展情况

甲状腺自身免疫疾病可同时与Graves病和HT转变，称为桥本甲状腺功能亢进。治疗Graves甲状腺功能亢进症随后产生甲状腺功能减退，然后是甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症的交替复发，最终导致典型病例是永久性甲状腺功能减退，值得强调的是这种转变和抗甲状腺药物的使用无关。

桥本甲状腺功能亢进的特征：甲状腺肿；质地硬，Graves眼病；TRAb阳性；TPOAb浓度显著升高。

发生HT合并甲亢一般有两个原因：一是破坏性甲状腺炎。HT进入活动期，甲状腺炎症加重，甲状腺滤泡结构破坏，TSH释放进入循环增加，临床表现为甲亢；

另一个原因是HT转化为Graves病。TSH受体抗体的类型转换，被甲状腺刺激抗体（TSAb）取代，或者TSAb占优势，后者刺激甲状腺，临床表现为甲亢，后者被也称为桥本毒症。

桥本脑病的进展情况

关于桥本脑病的首次报道在年，之后相关研究陆续进行着，其临床表现包括：

急性或亚急性脑病；眼睛震颤，异常，肢体共济失调，躯干共济失调，认知障碍；

EEG异常变化；正常细胞群脑脊液中的蛋白质增加；

正常甲状腺功能，阳性TPOAb，增加的TPOAb与脑病的进展和复发相关；

神经组织中与星形胶质细胞相关的TPOAb可能提示抗体的致病作用；

糖皮质激素对桥本脑病具有治疗作用。

1.M.P.Vanderpump,etal:ClinEndocrinol(Oxf)，43(1),55–68

2.HollowellJG,etal:JClinEndocrinolMetab;87:–99

3.TomerY.Mechanismsofautoimmunethyroiddiseases:fromgeneticstoepigenetics.[J].Pathology:MechanismsofDisease,,9(9):-56.

4.TengXCetal:ClinExpMed,,9:51-59

5.OkayasuI,AmJClinPath.;:–..

6.WatanabeT,etalScandJRheumatol;42:–30.

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