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文献解读胆管炎小鼠模型中的肝脏T细胞
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LiverinfiltratingTcellsregulatebileacidmetabolisminexperimentalcholangitis★★★★★
●期刊：JournalofHepatology
●IF=18.
●发表时间：-04-21
研究背景
脂质代谢产物，胆汁酸（BA），影响免疫细胞的分化和功能。胆汁酸对免疫细胞的主要抑制作用可减轻胆汁淤积性肝损伤。T细胞是肝脏炎症的中枢介质，是胆汁淤积性肝病的潜在治疗靶点。尽管已知严重的炎症状态（如败血症）可通过细胞因子（如TNF）的作用而深刻改变BA代谢，但目前尚不清楚浸润肝脏的T细胞是否能够调节BA代谢。为了开发针对胆汁酸和T细胞诱导的肝损伤的免疫介导胆管疾病的有效联合治疗方法，必须了解T细胞对BA代谢的调节作用。文章通过一种新型胆管炎小鼠模型，研究T细胞对BA代谢的影响。
研究材料
C57BI6/J小鼠、Mdr2-/-、RAG1-/-andOT-1等模型小鼠，所有的小鼠都是在无病原体的特定条件下，经过12小时的光/暗循环，可以随意获得水和标准的食物。
技术平台
RT-qPCR、HPLC/LC-MS、MRI
方案设计
针对性通过不同小鼠杂交获得目标模型小鼠，再通过代谢组学、RT-qPCR、表型组学等实验方法，确定T细胞对胆汁酸的代谢影响。
研究结果
1
急性T细胞介导性胆管炎模型中胆汁酸合成被抑制
在抗原依赖性胆管炎的可诱导小鼠模型中进行了过继性T细胞转移实验，在K14-OVAp受体动物中过表转移抗原特异性OT-1CD8+T细胞，其在胆管上皮细胞上表达MHCI类限制性卵清蛋白肽，导致急性胆管炎，编码经典和替代胆汁酸合成途径的限速酶的基因的表达也发生了显着下调。为了确定在这种情况下T细胞是否负责调节胆汁酸代谢，建立的K14-OVAp小鼠模型与缺乏成熟T和B细胞的RAG1-/-小鼠杂交。在K14-OVApxRAG1-/-小鼠中过继转移抗原特异性OT-1CD8+T细胞诱导门静脉和门静脉炎症。发现对于经典BA合成途径Cyp7a1和Cyp8b1至关重要的基因的表达在缺乏成熟T和B细胞的受体小鼠中显着下调，表明转移的T细胞参与抑制胆汁酸合成。
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2
CD8+T细胞在新的硬化性胆管炎小鼠模型中诱发严重的胆管炎
为了进一步分析T细胞对胆管炎中胆汁酸代谢的抑制作用，建立了一种以胆汁酸诱导的硬化性胆管炎为背景，允许T细胞诱导的急性胆管炎的小鼠模型，将K14-OVAp小鼠与Mdr2-/-小鼠杂交（Mdr2-/-xK14-OVAp）。抗原特异性CD8+T细胞转移在Mdr2-/-xK14-OVAp受体小鼠中导致严重的门静脉和门静脉炎症。血清肝酶显着升高，OT-1CD8+T细胞转移后第八天血清肝酶显著升高，肝浸润淋巴细胞数量（LIL）显著增加，门静脉周围胆汁也表现出一定的梗塞。
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3
CD8+T细胞在急性慢性胆管炎中显着改变胆汁酸代谢
观察到抗原特异性CD8+T细胞转移到K14-OVAp和K14OVApxRAG1-/-小鼠中抑制BA合成，但这是否也发生在慢性胆管炎的背景上呢？在抗原特异性CD8+T细胞转移后，Mdr2-/-xK14-OVAp小鼠中分别编码经典和替代BA合成途径的限速酶如Cyp7a1和Cyp8b1以及Cyp7b1的基因表达显着下调。此外，编码肝细胞BA输出的基因（Abcb11，编码BSEP）的表达被上调，并且基底外侧BA摄取被下调。对应于在基因表达中观察到的变化，T细胞诱导的胆管炎导致总未缀合的BA（UBA）水平降低和血清和肝脏中缀合的BA（CBA）水平增加（图4B+C）。这些结果表明，慢性胆管炎中T细胞诱导的肝脏炎症协调了转录程序，最终导致BA合成和摄取的抑制以及胆汁BA分泌的诱导而不依赖于实质细胞死亡/凋亡。
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4
TNF和IFNgamma介导T细胞诱导的胆汁酸代谢变化
为了研究OT-1CD8+T细胞介导Mdr2-/-xK14-OVAp小鼠BA代谢变化的机制，在过继性CD8+T细胞转移后测量肝脏中促炎细胞因子的表达。TNF和IFNγ的表达不仅在将OT-1细胞募集到肝脏后增加，同时，在IFNγ-和TNF-表达与BA合成基因Cyp7a1和Cyp8b1的表达之间观察到显着的负相关。为了确定TNF和IFNγ对观察到的基因表达变化的功能作用，用阻断抗TNF和抗IFNγ抗体处理小鼠。并且观察到Cyp7a1和Cyp8a1表达的显着上调和BA转运蛋白基因的改变，其与Nr0b2（编码SHP）和Nr5a2（编码LRH-1）的表达的显着变化相关将BA合成的上调与FXR-信号传导途径联系起来。这也表明T细胞对BA代谢的调节不仅通过细胞因子的释放介导，而且还依赖于肝细胞和T细胞之间的细胞间相互作用。
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研究结论
文章证明，T细胞诱导的胆管炎导致有害的未结合胆汁酸水平下降。T细胞能够直接控制BA的合成和代谢，这一过程依赖于促炎细胞因子TNF和IFNγ。了解淋巴细胞对胆汁酸代谢的影响，有助于设计胆汁淤积性肝病的综合治疗策略。
研究延伸由文章可以看出，胆汁酸与肝脏炎症具有密切的关系，这也足以看出胆汁酸在肝脏疾病研究的重要性。迈维代谢为了帮您解决胆汁酸研究中检测的困难，特开发出一种一次性检测近50种胆汁酸的方法，使用MRM检测模式，内标+外标定性定量，检测结果准确可靠，助您在科研路上快人一步。
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