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慢性乙型肝炎
慢性乙型肝炎(简称乙肝)是指乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状。肝大，质地为中等硬度，有轻压痛。病情重者可伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、脾大，肝功能可异常或持续异常。根据临床表现分为轻度、中度和重度。而慢性乙肝携带是指乙肝病毒检测为阳性，无慢性肝炎症状，1年内连续随访3次以上血清ALT和AST均无异常，且肝组织学检查正常者。
基本信息西医学名
慢性病毒性乙型肝炎
主要病因
感染乙肝病毒，乙肝病毒检测为阳性
中医学名
乙肝
英文名称
Chronicviralhepatitis
传染性
较强
传播途径
主要通过血液、母婴垂直传播及性传播
所属科室
感染科
发病部位
肝脏
是否进入医保
是
主要症状
乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状
目录1形成病因
2临床特征
3主要类型
4典型症状
5临床诊断
6生化学检测
7影像学检测
8病理学诊断
9治疗目标
折叠编辑本段形成病因慢性肝炎有众多的病因(下表)，我国当前主要是慢性乙型肝炎。我国不仅慢性肝炎的极大多数由乙型肝炎病毒(HBV)引起，大多数其它慢性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌(HCC)，也由慢性HBV感染进展而来[3]。
慢性肝炎的病因慢性病毒性肝炎乙型肝炎[1]乙型肝炎重叠丁型肝炎丙型肝炎自身免疫病自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化酒精性肝病慢性药物性肝炎遗传缺陷性疾病Wilson病抗α1胰蛋白酶缺乏病隐原性慢性肝炎展开
折叠编辑本段临床特征慢性乙型肝炎
临床特征：由急性乙型肝炎慢性化的慢性乙型肝炎很少，转为慢性肝炎的急性期常是轻症。急剧发病的急性乙型肝炎很少慢性化；生存下来的暴发性乙型肝炎几乎均可完全恢复。很少数慢性乙型肝炎由急性乙型肝炎迁延转化；绝大多数由慢性无症状HbsAg携带者(AsC)发展而来，就这一点而言，可以认为慢性无症状携带是慢性乙型肝炎的“潜伏期”；但也有发病即是慢性乙型肝炎表现的所谓原发性慢性乙型肝炎。
世界各地HBV感染的表现不同。我国因多在婴幼儿期感染而免疫耐受，表现长时期的病毒血症而病变轻微。
临床稳定的病人也可复发加重，常与HBe血清转换和病毒清除相关。
慢性乙型肝炎常表现“沉默”，临床表现并不经常与病变的重度一致。即使已发展为失代偿的慢性肝病，也常无急性发作的过去史。
折叠编辑本段主要类型慢性乙型肝炎的分型：年主要基于界面性炎症(碎屑样坏死)，强调将慢性迁延性肝炎(CPH)和慢性活动性肝炎(CAH)清楚分开，认为两者的临床过程、治疗和预后都不相同。当前，绝大多数慢性肝炎的病原学可以确诊，病原学，而非病理学是决定病变继续发展和特异治疗的最重要因素。即使是基于病理的正确诊断，也只是当时的诊断；在感染—免疫状态改变时，两者是可以相互转变的。而且，现在了解对疾病发展更重要的是桥样融合性坏死，而非过去认为的界面性炎症。病变活动性是宿主免疫对复制病毒及其抗原的应答状态，病毒复制启动病变活动。在相对免疫耐受时一般为非活动性病变；当免疫耐受性消失时病变激活，可由CPH进展为CAH。在复制病毒清除、抗HBe血清转换后，炎症活动亦随之静息而好转为CPH。但如有HBV变异，抗HBe转换后仍有病毒复制，同样可出现CAH。以后如宿主对变异毒株重新建立免疫体系，也可清除复制病毒而使活动病变静息[4]。
CPH和CAH不是固定的诊断，年洛杉矶世界消化病会议上国际工作小组建议废除。过去分类的主要问题是将CPH和CAH独立化，现按病变的发展分级和分期，并据此将病情的程度分度[5]。
折叠编辑本段典型症状1、急性乙型肝炎：可表现为急性黄疸型和急性无黄疸型。急慢性乙型肝炎性黄疸型可有比较典型的临床表现，如低热、乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区疼痛、尿黄如茶水样等等，部分患者甚至可出现一过性大便颜色变浅，皮肤瘙痒、肝区压痛及叩痛等，而急性无黄疸型多较隐匿，症状轻，似有轻度乏力、纳差、恶心等不适，恢复较快，常常体检化验时才被发现[6]。
2、慢性乙型肝炎：根据病情可分为轻、中、重三种。
轻度：病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠欠佳、肝稍大有轻触痛，可有轻度脾大。部分病例症状、体征缺如。肝功能指标仅1或2项轻度异常。
中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。
重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT和(或)天冬氨酸氨基转移酶(AST)反复或持续升高，白蛋白降低、丙种球蛋白明显升高。
3、重型肝炎：极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状(嗜睡、性格改变、烦躁不安、昏迷等)
4、淤胆型肝炎：黄疸持续不退大于3周，称为淤胆型肝炎。以肝内淤胆为主要表现的一种特殊临床类型，又称为毛细胆管炎型肝炎。慢性淤胆型肝炎常在肝硬化基础上发生，不易消退，常伴γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、总胆汁酸升高。
5、肝炎肝硬化：
①根据肝脏炎症情况分为活动性与静止性两型。
活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，乏力及消化道症状明显，ALT升高，黄疸，白蛋白下降。
静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性，可有上述体征。
②根据肝组织病理及临床表现分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化。
代偿性肝硬化：ALB≧35g/L，TBil﹤35μmol/L，PTA﹥60%。可有门脉高压征，但无腹水、肝性脑病或上消化道大出血[7]。
失代偿性肝硬化：指中晚期肝硬化，有明显肝功能异常及失代偿征象，如ALB﹤35g/L，白蛋白/球蛋白(A/G)﹤1.0，TBil﹥35μmol/L，PTA﹤60%。可有腹水、肝性脑病或门静脉高压引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血。
折叠编辑本段临床诊断有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和(或)HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的[2]血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：
(一)慢性乙型肝炎
1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBVDNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。
2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg和HBVDNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。
根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度(见年《病毒性肝炎防治方案》[32])
(二)乙型肝炎肝硬化
乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断[8]。
1．代偿期肝硬化一般属Child-PughA级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。
2．失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白＜35g/L，胆红素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度(PTA)60%。亦可参照年《病毒性肝炎防治方案》将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[32]。
(三)携带者
1．慢性HBV携带者血清HBsAg和HBVDNA阳性，HBeAg或慢性乙型肝炎抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。对血清HBVDNA阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。
2．非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA检测不到(PCR法)或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell肝炎活动指数(HAI)4或其他的半定量计分系统病变轻微。
(四)隐匿性慢性乙型肝炎
血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性。另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。
折叠编辑本段生化学检测(一)生化学检查
1．ALT和AST血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。
2．胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，可≥10×ULN；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。
3．凝血酶原时间(PT)及PTAPT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者，INR值的升高同PTA值的下降有同样意义。
4．胆碱酯酶可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。
5．血清白蛋白反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白／球蛋白比值降低。
6．甲胎蛋白(AFP)明显升高往往提示HCC，故用于监测HCC的发生；AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意AFP升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT、AST的关系，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。
(二)HBV血清学检测
HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM，目前常采用酶免疫法(EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)或化学发光法等检测。HBsAg
阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg转阴而抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换；HBeAg阳性可作为HBV复制和传染性高的指标；抗-HBe阳性表示HBV复制水平低(但有前C区突变者例外)；HBeAg转阴而抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换；抗-HBcIgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期；抗-HBc总抗体主要是抗-HBcIgG,只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体均为阳性。
为了解有无HBV与丁型肝炎病毒(HDV)同时或慢性乙型肝炎重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDVIgM和HDVRNA。
(三)HBVDNA、基因型和变异检测
1．HBVDNA定性和定量检测反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、血清HBVDNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。
2．HBV基因分型常用的方法有：(1)基因型特异性引物PCR法；(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP)；(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)；(4)PCR微量板核酸杂交酶联免疫法；(5)基因序列测定法等。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批准的HBV基因分型试剂盒。
3．HBV耐药突变株检测[33,34]常用的方法有：(1)HBV聚合酶区基因序列分析法；(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP)；(3)荧光实时PCR法；(4)线性探针反向杂交法等。
折叠编辑本段影像学检测可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质，尤其是筛查和诊断HCC。
肝脏弹性测定的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化/早期肝硬化。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响，其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。
折叠编辑本段病理学诊断肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。
慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎，又称碎屑样坏死。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。
慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1～4)、纤维化程度的分期(S1～4)。
折叠编辑本段治疗目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
折叠抗病毒治疗一般适应证一般适应证包括：(1)HBeAg阳性者，HBVDNA≥拷贝/ml(相当于IU/mL);HBeAg阴性者，HBVDNA≥拷贝/ml(相当于IU/mL)；(2)ALT≥2×ULN;如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应2×ULN；(3)ALT2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。
对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但慢性乙型肝炎有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗
(1)对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)。
(2)对ALT持续正常但年龄较大者(40岁)，应密切随访，最好进行肝活检;如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗(II)。
(3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗(III)。
在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。
折叠干扰素a治疗我国已批准普通干扰素a(2a，2b和1b)和聚乙二醇化干扰素a(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。
荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%～90%，但持久应答率仅为10%～47%(平均24%)(Ⅰ)。有研究认为，普通IFN-a疗程至少1年才能获得较好的疗效(Ⅱ)。
国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人)48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%;停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%。国外研究显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率。
对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者(60%为亚洲人)用PegIFN-a2a治疗48周，停药后随访24周时HBVDNA2×拷贝/mL(相当于IU/mL)的患者为43%，停药后随访48周时为42%；HBsAg消失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增加至8%。
(一)干扰素抗病毒疗效的预测因素
有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA2×拷贝/ml；[4×IU/mL](3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出(II)。其中治疗前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素。
有研究表明，在PEGIFN-a2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用。
(二)干扰素治疗的监测和随访
治疗前应检查：(1)生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2)血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；(3)病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基线状态或水平；(4)对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5)排除自身免疫性疾病；(6)尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除妊娠。
治疗过程中应检查：(1)开始治疗后的第1个月，应每1～2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2)生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3)病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(4)其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；(5)应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
(三)干扰素的不良反应及其处理
1、流感样症候群表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-a，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。
2、一过性外周血细胞减少主要表现为外周血白细慢性乙型肝炎胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×/L和(或)血小板50×/L，应降低IFN-α剂量;1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.5×/L和(或)血小板30×/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗(Ⅲ)。
3、精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN-a，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。
4、自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。
5、其他少见的不良反应包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。
(四)干扰素治疗的禁忌证
干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。
干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数1.0×/L和(或)血小板计数50×/L，总胆红素51mmol/L(特别是以间接胆红素为主者。)
折叠核苷(酸)类似物治疗(一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种，我国已上市4种。
1、拉米夫定
国内外随机对照临床试验结果表明，每日1次口服mg拉米夫定可明显抑制HBVDNA水平；HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%;治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性。
拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)。
2、阿德福韦酯
国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBVDNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBVDNA0拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBVDNA0拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%；治疗4年、5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%。
阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效。
3、恩替卡韦
一项随机双盲对照临床试验表明，对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBVDNA下降至拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)。对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBVDNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%。
长期随访研究表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的的持HBVDNA抑制效果。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%～3.3%。研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBVDNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似。
4、替比夫定
一项为期2年的全球多中心临床试验表明，HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定组HBVDNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似；HBeAg阴性患者治疗52周时，其HBVDNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时，其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组。我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。国内外临床研究提示，基线HBVDNA拷贝/mL及ALT32ULN的HBeAg阳性患者，或HBVDNA拷贝/mL的HBeAg阴性患者，经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤拷贝/mL，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。
替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5%和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%。
5、替诺福韦酯
TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日mg。本药在我国尚未被批准上市。
在一项随机双盲对照临床试验中，TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者HBVDNA拷贝/mL者分别为76%和13%，的性eALT复常率分别为68%和54%；对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA拷贝/mL者分别为93%和63%；该研究显示抑制HBV的作用优于ADV，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变。持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87%HBeAg阴性患者血清HBVDNA拷贝/mL，亦未发现耐药变异。
(二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题
1.治疗前相关指标基线检测：(1)生化学指标，主要慢性乙型肝炎有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；(2)病毒学标志，主要有HBVDNA和HBeAg、抗-HBe；(3)根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺检查。
2、治疗过程中相关指标定期监测：（1）生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；（2）)病毒学标志，主要包括HBVDNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次；（3）根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。
3、预测疗效和优化治疗：有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。
