EASL热评王磊教授关于停药,用事实

编者按：HBeAg阴性慢性乙肝患者长期应用核苷（酸）类似物（NUCs）治疗，抑制HBV复制，停用NUC后，可望引起持久的免疫控制。在本次大会上，医院FlorianvanB?mmel等报告了一项前瞻性、多中心、随机试验（Stop-NUC研究），对HBeAg阴性慢性乙肝患者停用NUC的效果进行了评估，提示已经达到HBVDNA抑制≥4年的无肝硬化HBeAg阴性慢性乙肝患者，停药后有可能诱导持久的免疫控制和功能性治愈（大会摘要号：LBO06）。本刊医院王磊教授结合其团队多年的临床研究，对该项研究结果进行精彩点评。

研究概述

该项前瞻性、多中心、随机试验（Stop-NUC研究）纳入应用NUC治疗期间，已经达到HBVDNA抑制≥4年的无肝硬化的HBeAg阴性患者，随机分组至停用NUC（A组）或继续应用NUC治疗（B组），主要终点为第96周时持续HBsAg清除，次要终点包括HBsAg血清学转换、病毒学应答（HBVDNA≤20IU/mL）、生化应答[丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常值上限（ULN）]以及肝炎发作（ALT3ULN）和停用NUC的患者需要再次治疗。对所有患者观察96周，随访项目包括HBVDNA水平、定量HBsAg、ALT和胆红素等实验室检测指标和不良事件报告。

每组包括83例患者，排除随机分组后立即退出的8例患者，最终分析包括例患者，两组均为79例患者。

结果表明，停用NUC后96周时，A组有8/79（10%）患者获得HBsAg清除，6/79（8%）患者获得HBsAg血清学转换，B组无一例患者获得HBsAg清除或血清学转换（P值分别为0.和0.）。停用NUC治疗后，A组所有患者均发生HBVDNA反弹至20IU/mL，B组无一例患者发生HBVDNA反弹，第96周时，A组有24/79（31%）患者以及B组所有患者的HBVDNA水平≤20IU/mL（P0.）。A组有28/79（35%）患者发生肝炎发作（ALT3ULN），而B组无一例患者发生肝炎发作；第96周时，A组有69/79（88%）患者的ALT水平在正常范围内，而B组为77/79（97%）（P=0.）。第96周时，A组有11/79（14%）患者再次NUC治疗，而54/79（68%）患者根据目前EASL指南，无治疗指征。A组患者没有发生可能与停用NUC有关的严重不良事件。

该项大规模的随机研究首次表明，HBeAg阴性慢性乙肝患者停用长期NUC治疗，有可能诱导持久的免疫控制和功能性治愈（EudraCT-Nr.:--15）。

名家点评

由于乙肝病毒和慢乙肝疾病的特点，慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗，但是长期抗病毒治疗带来依从性、经济负担以及耐药等方面的问题。虽然目前的抗病毒治疗方案还不完美，需要长期用药，但仍然属于病因治疗，既然是病因治疗，就存在有限疗程的问题。

这一点上与高血压、糖尿病等需要终生治疗的疾病不一样，因为目前针对高血压或糖尿病的治疗不是病因治疗，是对症治疗，说以需要终生治疗。再如，针对自身免疫性肝炎（AIH）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）等自身免疫性肝病而言，AIH采用肾上腺皮质激素治疗，其针对的并不是精确的病因即明确引起疾病的免疫点治疗，属于半病因治疗，所以，用药后达到严格标准的情况下，是可以谨慎停用激素治疗的。PBC的主要治疗药物是熊去氧胆酸（UDCA），该药是针对PBC发病过程中病理生理的治疗，需要终生治疗，停药后几乎%复发。

通过对比上述其他肝病，强调慢性乙肝的治疗属于病因治疗，存在有限疗程的现象。

治疗有效，并且能够停药，是广大患者，尤其是年轻患者的梦想。为此，国内外慢乙肝防治指南都有关于NUC疗程的推荐意见，简单来讲，无论是美国、欧洲、亚太和中国的指南，针对HBeAg阳性慢乙肝患者应用NUC治疗，均要求有一定的治疗时间，强调在HBeAg血清学转换后，要有一定的巩固治疗时间。AASLD指南、EASL指南以及APASL指南强调HBeAg血清学转换后要巩固治疗不少于12个月。APASL指南建议延长疗程，可以更多获益，中国指南则直接建议HBeAg血清学转换后，巩固治疗至少3年，当然目前还缺乏进一步的循证医学证据。

对于HBeAg阴性慢乙肝应用NUC治疗，从目前国际和国内指南来看，需要达到HBsAg转阴，才可以有把握地停药。APASL指南还提出，经过治疗HBVDNA转阴后，再巩固治疗2年可以考虑停药。EASL指南也提出，经过NUC治疗HBVDNA转阴后，再继续巩固治疗3年可以考虑停药。当然，指南虽然制定了疗程推荐意见，总体来讲，需要进一步的临床验证，特别是需要高级别循证医学证据的支持。

20多年前，我们团队就开始关于口服NUC抗病毒治疗停药和有限疗程的研究探索。年，在中华医学会第13次病毒性肝炎及肝病学术会议上，我们作了大会发言，率先在国内公布了我们团队的初步研究结果。此后，分别于年、年、年和年等，将相关的研究成果正式发表在被SCI收录的国际学术期刊上，相关论文分别被世界卫生组织（WHO）、AASLD、APASL等慢乙肝防治指南所引用。

从我们的研究结果看，对于HBeAg阳性慢乙肝，在达到HBeAg血清学转换巩固治疗后，可以有条件地停药；对HBeAg阴性慢乙肝在没有达到HBsAg转阴的情况下，不易停药；停药后的复发标准，我们采用的是病毒学复发，即HBVDNA由阴性转为copies/mL的标准，连续检测两次。我们的研究结果表明，HBeAg阴性慢乙肝患者从HBVDNA转阴后，继续巩固治疗2年以上，停药1年时，大约43%的患者发生复发，3年时，大约50%复发，5-10年时的复发率大约为60%。因此，如果HBeAg阴性慢乙肝未达到HBsAg转阴，停药后的复发率是比较高的。

当然，针对HBeAg阳性和阴性慢性乙肝患者的停药问题，国际上也做了一些相关研究，在今年的EASL年会上，德国莱比锡大学的FlorianvanB?mmel教授介绍了他们对HBeAg阴性慢乙肝长期NUC治疗停药后的研究结果。他们认为，对于HBeAg阴性慢乙肝，经过长期治疗，停药后有可能带来持久免疫学控制，为此，他们采用前瞻性、多中心、随机对照临床试验，评判这种情况下停药后的结局和作用。

该项首次大样本的随机研究证明，在长期NUC治疗，HBVDNA阴转（20IU/mL），继续巩固治疗4年的HBeAg阴性慢乙肝患者中，停药对于达到持久的免疫控制、实现功能性治愈起到一定的作用。该项研究提示我们：HBeAg阴性慢乙肝患者也是可以考虑停药的，甚至可以带来HBsAg阴转或血清学转换，实现功能性治愈或持久免疫控制，也就是我国指南提到的临床治愈。当然，出现这种HBsAg阴转，可能要经历HBVDNA再次阳性，可能要经历转氨酶水平升高，只要密切观察，患者停药后的总体安全性良好。

在今年的EASL年会上，西班牙学者MireiaGarcia-L?pez也报告了27例HBeAg阴性慢乙肝应用NUC治疗HBVDNA阴转继续巩固治疗3年停药后的研究，结果表明在停药随访的2年，30%的HBsAg阴转、50%病毒学控制，20%的再次治疗，其功能性治愈与停药时HBsAg的低水平、cccDNA转录活性的降低有关，停药时HBV相关特异性CD8+T细胞功能与停药后病毒学的持续控制有关。

总之，针对NUC长期治疗能否停药、如何停药，该项研究提供了HBsAg阴转/功能性治愈，或者说持久免疫控制方面比较好的循证医学证据，需要我们临床医生进一步研究，进一步验证和体会上述结论。

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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